Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1. Экспериментальные методы исследования метаболизма веществ 10
1.1.1. Методы оценки метаболической стабильности in vitro 10
1.1.2. Определение структуры метаболитов 10
1.1.3. Определение метаболизирующих ферментов 11
1.2. Способы описания структурной химической информации 11
1.3. Дескрипторы 15
1.4. Форматы описания структуры химических соединений 16
1.4.1. Формат MDL Elsevier 16
1.4.2. Формат SMILES 19
1.4.3. Формат InChI 20
1.5. Компьютерные методы прогноза биотрансформации 21
1.5.1. Методы молекулярного моделирования 21
1.5.2. Квантово-химические методы 24
1.5.3. Метод нейронных сетей 25
1.5.4. ДСМ метод 26
1.5.5. Методы, прогнозирующие продукты биотрансформации 27
A. Эмпирический подход 28
Описание трансформационных преобразований 28
Поиск и замена фрагмента в структуре химического соединения 32
Оценка полученных продуктов 34
Критерий останова процесса генерации метаболитов 36
B. Неэмпирические подходы 37
Подход, основанный на BE матрицах 37
Метод программы SYNGEN 40
ГЛАВА 2. Материалы и методы 43
База данных Metabolite (Elsevier, MDL) 43
База данных Metabolism (Accelrys) 44
2.1. Метод генерации продуктов биотрансформации 47
2.1.1. Словарь фрагментов 47
2.1.2. Алгоритм поиска и замены фрагмента в структуре химического соединения .50
2.2. Метод прогноза типов биотрансформации 53
2.2.1. Формализация названий типов биотрансформации 53
2.2.2. Дескрипторы MNA 54
2.2.3. Алгоритм программы PASS 56
2.2.4. Анализ точности прогноза 58
2.3. Метод прогноза сайтов биотрансформации 58
2.3.1. Дескрипторы RMNA 58
Глава 3. Результаты и обсуждение 60
3.1. Метод компьютерного прогноза типов биотрансформации ксенобиотиков 60
3.1.1. Создание обучающих выборок, содержащих структуры веществ и данные о типах биотрансформации 60
3.1.2. Исследование применимости алгоритма PASS для прогноза типов биотрансформации 61
3.2. Метод компьютерного прогноза сайтов биотрансформации 69
3.2.1. Создание обучающих выборок, содержащих структуры веществ и данные о сайте биотрансформации 69
3.2.2. Исследование применимости алгоритма PASS для прогноза сайтов биотрансформации и метаболитов 71
ГЛАВА 4. Проверка устойчивости алгоритма прогноза 74
ГЛАВА 5. Интерфейс программы Metapredict 80
ГЛАВА 6. Заключение 84
Выводы 85
Благодарности 85
Список литературы
