Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Ферментные системы метаболизма ксенобиотиков 12
1.2. Экспериментальные методы исследования метаболизма лекарств 15
1.3. Компьютерные методы исследования ферментов биотрансформации 20
1.3.1. Модели, основанные на структуре лигандов 20
1.3.2. Получение трехмерных структур цитохромов Р450 20
1.3.3. Описание взаимодействия белков и лигандов 21
1.3.4. Применение QSAR методов для предсказания биотрансформации 23
1.3.5. Компьютерные программы для моделирования взаимодействия лигандов с цитохромами Р450 24
1.3.6. Квантовохимические модели окисления под воздействием цитохрома Р450 26
1.3.7. Базы данных биотрансформации 28
1.3.8. Экспертные системы для предсказания метаболизма 29
1.3.9. ДСМ метод 36
1.4. Основные цитохромы Р450, ответственные за метаболизм лекарств в организме человека и их компьютерное исследование 38
1.4.1. Цитохром Р450 ЗА4
1.4.2. Цитохром Р450 2С9 42
1.4.3. Цитохром Р450 2С19 43
1.4.4. Цитохром Р450 2D6 45
1.4.5. Цитохром Р450 1А2 46
ГЛАВА 2. Материалы и методы 50
2.1. Программный комплекс ISIS BASE, ISIS DRAW, ISIS HOST 50
2.2. База данных Symyx Metabolite Database 51
2.3. База знаний Cytochrome P450 Knowledgebase (CPK) 52
2.4. База данных Metabolism V 2002.1 52
2.5. Литературные источники информации 53
2.6. Программа PASS 53
2.7. Программа METAPREDICT 54
2.8. Программа МОРАС 6.0 57
2.9. Поле сил Tripos 59
2.10. Методы оценки точности прогноза 60
ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение 62
3.1. Создание баз данных о метаболизме ксенобиотиков 62
3.1.1. БД по взаимодействию ксенобиотиков с цитохромами Р450 62
3.1.2. БД биотрансформации 63
3.2. Прогноз субстратов, ингибиторов и индукторов цитохромов Р450 65
3.2.1. Обучающая выборка 65
3.2.2. Обучение компьютерной программы PASS 66
3.2.3. Тестовая выборка для оценки предсказательной способности 69 PASS
3.2.4. Тестирование предсказательной способности алгоритмов 69 PASS
3.3. Построение и верификация прогноза сайтов P450CARBONOX 72
3.3.1. Унифицированный способ записи биотрансформации P450CARBONOX 72
3.3.2. Подготовка выборок P450CARBONOX 78
3.3.3. Выборки для прогнозирования сайтов P450CARBONOX 80
3.3.4. Обучение компьютерной программы METAPREDICT 80
3.3.5. Тестовые выборки для верификации прогноза сайтов 81 P450CARBONOX
3.3.6. Верификация прогноза сайтов P450CARBONOX 82
3.4. Сопоставление статистического и квантовохимических методов прогноза ароматического гидроксилирования 85
3.4.1. Обучающая выборка для программы METAPREDICT
3.4.2. Квантовохимические модели 86
3.4.3. Тестовые выборки для сравнения с квантовохимическими моделями 86
3.4.4. Сопоставление точности прогноза с помощью различных моделей 87
3.5. Прогноз взаимодействия ксенобиотиков с цитохромом Р450 ЗА4 98
Выводы 109
Список опубликованных работ 111
Список литературы 114
Приложение 130
