Введение
2 Обзор литературы 13
2.1 Задачи и проблемы моделирования биополимеров 13
2.1.1 Выбор уровня огрубления модели 16
2.1.2 Выбор степеней свободы для огрубления 17
2.1.3 Выбор процессов или свойств для крупнозернистого моделирования 22
2.1.4 Компромисс между уровнями моделирования 24
2.1.5 Заключение 25
2.2 Роль сахаро-фосфатного остова в формировании структуры НК . 27
2.2.1 Структурная биоинформатика ДНК 30
2.2.2 Структурная биоинформатика РНК 39
2.2.3 Электронная структура сахаро-фосфатного остова 42
2.2.4 Квантово-механические расчёты больших и малых систем . 43
2.2.5 Точность различных методов КМ при исследовании N-гликозидной связи 46
2.2.6 Остов ДНК, содержащий мышьяк (As-ДНК) 50
2.2.7 Альтернативные варианты остова НК 52
2.2.8 Моделирование остова НК методами молекулярной механики 54
2.3 Моделирование молекулярной динамики G-квадруплексных ДНК . 60
2.3.1 Что интересного может рассказать нам моделирование G-ДНК? 62
2.3.2 Как можно сравнить моделирование с экспериментом? . 64
2.3.3 Ограничения моделирования МД с классическими силовыми полями 67
2.3.4 Использование ионов в моделировании G-ДНК 69
2.3.5 Исследования взаимодействий G-ДНК с лигандами 72
2.3.6 Перспективы применения моделирования к НК 76
3 Результаты и их обсуждение 80
3.1 Структурные аспекты взаимодействия тм-РНК с рибосомой . 80
3.1.1 Разработка подхода к моделированию структурной организации комплексов крупных нуклеиновых кислот 82
3.1.2 Моделирование конформаций тмРНК в комплексах с рибосомой 87
3.1.3 Оценка достоверности упрощённого моделирования 93
3.1.4 Создание автоматического инструмента для упрощённого моделирования 95
3.2 Конформационная динамика взаимодействия макролидных анти биотиков с рибосомой 98
3.2.1 Взаимодействие производных тилозина в рибосомном тоннеле 98
3.2.2 Подход к полноатомному моделированию молекулярной динамики рибосомного тоннеля 101
3.2.3 Взаимодействие пептидных производных 5-О-микаминозилтилонолида с рибосомным тоннелем 103
3.3 Влияние топологии петель на геометрию квадруплексов 110
3.3.1 Особенности структуры гуанин богатых ДНК 110
3.3.2 Сравнение геометрических параметров для известных типов квадруплексов 117
3.3.3 Классификация квадруплексных структур 127
3.4 Исследование динамики структур аптамера к тромбину 132
3.4.1 Аптамер 15-ТВА, ЯМР и РСА конформации. 139
3.4.2 Почему ЯМР структура более стабильна чем РСА модель? . 142
3.4.3 Комплексы аптамера 15-ТВА с тромбином 144
3.4.4 Структурная динамика G-стебля. Углы закрутки спирали от-ражаютструктурное напряжение 149
3.4.5 Структурная аннотация последовательности 15-ТВА 153
3.5 Взаимодействие аптамера 15-ТВА с катионами 161
3.5.1 Системы иособенности моделирования взаимодействия катионов с 15-ТВА 164
3.5.2 Молекулярно механические аспекты связывания катионов с 15-ТВА 168
3.5.3 Гибридное молекулярно механическое / квантово-механическое исследование взаимодействия катионов с 15-ТВА 188
3.5.4 Изотермическая калориметрия 195
3.5.5 Заключение об связывание катионов с аптамером 15-ТВА . 197
3.6 Ключевые факторы, влияющие на конформационную динамику
15-ТВА, и их применение 207
3.6.1 Динамика 15-ТВА и функциональная активность 207
3.6.2 Исследование структурного влияния дуплексной части ДНК на G-квадруплекс 210
3.6.3 Разработка терапевтического аптамера к тромбину 211
3.6.4 Разработка аптасенсора к тромбину 212
3.7 Температурная зависимость пути сомоорганизации ДНК шпильки d(GCGCAGC) 224
3.7.1 Метод обмена репликами для изучения фазового пространства биополимеров 224
3.7.2 Шпилечные структуры 229
3.7.3 Анализ конформаций 230
3.7.4 Моделирование самосборки структуры олигонуклеотида 5-GCGCAGC-3 231
4 Материалы и методы 240
4.1 Материалы и методы 240
4.1.1 Алгоритм построения крупно-зернистой модели РНК 240
4.1.2 Полноатомное моделирование молекулярной динамики рибо-сомного тоннеля 246
4.1.3 Влияние топологии петель на геометрию квадруплексов . 248
4.1.4 Методы моделирования молекулярной динамики систем с ап-тамером 15-ТВА 250
4.1.5 Гибридное молекулярно механическое / квантово-механическое моделирование 254
4.1.6 Изотремическая калориметрия 256
4.1.7 Исследование структуры аптамера 31-TGT методами ЯМР . 257
4.1.8 Моделирование коньюгатов 15-ТВА и нанотрубок 258
5 Выводы 261
Список литературы
