ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................................... 5
ГЛАВА 1. ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ХИМИОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С
ОПУХОЛЯМИ ЖЕЛУДКА И ТОЛСТОЙ КИШКИ: СОВРЕМЕННОЕ
СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ......................................................................................... 15
1.1 Эпидемиология рака желудка и толстой кишки ............................................... 15
1.2 Первая линия химиотерапия метастатического рака желудка и толстой
кишки ........................................................................................................................... 15
1.3 Биомаркеры эффективности и токсичности химиотерапии опухолей ЖКТ . 17
1.3.1 Саркопения как компонент раковой кахексии ............................................ 17
1.3.2 Связь пола пациента с эффективностью и токсичностью лечения .......... 20
1.3.3 Связь функционального статуса, возраста и сопутствующей патологии с
эффективностью и токсичностью лечения ........................................................... 23
1.4 Фармакогенетические биомаркеры эффективности и токсичности
химиотерапии опухолей ЖКТ .................................................................................. 25
1.4.1 Фармакогенетические особенности метаболизма оксалиплатина ............ 26
1.4.2 Фармакогенетические особенности метаболизма 5-фторурацила ........... 27
1.5 Распространенность в российской популяции пациентов
фармакогенетических биомаркеров, определяющих результаты химиотерапии
при опухолях ЖКТ ..................................................................................................... 31
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ........................................ 33
2.1 Дизайн исследования и критерии ....................................................................... 33
2.2 Обследование пациентов ..................................................................................... 34
2.3 Лечение пациентов ............................................................................................... 35
2.4 Характеристика клинических подгрупп, включенных в исследование ......... 35
2.5 Метод оценки состава тела пациентов на основе анализа данных
компьютерной томографии ....................................................................................... 37
2.6 Метод оценки силы мышц методом динамометрии ......................................... 38
2.7 Метод фармакогенетического тестирования с использованием полимеразной
цепной реакции в реальном времени ....................................................................... 40
2.8 Метод фармакогенетического тестирования с использованием полимеразной
цепной реакции в реальном времени ....................................................................... 41
2.9 Метод фармакогенетическое тестирования с использованием аппаратно-
программного комплекса «Чипдетектор» ............................................................... 43
2.10 Критерии оценки эффективности противоопухолевого лечения ................. 46
3
2.11 Методы основного статистического анализа результатов исследования .... 47
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ........................... 49
3.1 Показатели выживаемости и токсичности в исследуемой популяции ........... 49
3.1.2 Токсичность на протяжении лечения .......................................................... 52
3.1.3 Токсичность после первого курса химиотерапии ...................................... 53
3.2 Частота носительства полиморфизмов генов ................................................... 54
3.3 Влияние фармакогенетических биомаркеров на выживаемость .................... 56
3.4 Влияние фармакогенетических биомаркеров на токсичность ........................ 61
3.4.1 Зависимость развития нейтропении от носительства фармакогенетических биомаркеров ...................................................................... 61
3.4.2 Зависимость развития тромбоцитопении от носительства фармакогенетических биомаркеров ...................................................................... 62
3.4.4 Зависимость развития мукозитов от носительства фармакогенетических биомаркеров ............................................................................................................. 64
3.4.5 Зависимость развития астении от носительства фармакогенетических биомаркеров ............................................................................................................. 64
3.5 Влияние конституциональных биомаркеров на выживаемость ..................... 68
3.5.1. ECOG-статус пациентов ............................................................................... 68
3.5.2 Локализация первичной опухоли толстой кишки ...................................... 72
3.6 Влияние конституциональных биомаркеров на токсичность ......................... 75
3.6.1 Зависимость токсичности химиотерапии от пола ...................................... 75
3.6.2 Зависимость токсичности химиотерапии от возраста ............................... 79
3.6.3 Зависимость токсичности химиотерапии от наличия сопутствующей патологии ................................................................................................................. 85
3.6.3.1 Зависимость токсичности химиотерапии от наличия сахарного диабета 2-го типа ................................................................................................................... 85
3.6.3.2 Зависимость токсичности химиотерапии от наличия нарушения ритма сердца ....................................................................................................................... 85
3.6.3.3 Зависимость токсичности химиотерапии от наличия ишемической болезни сердца......................................................................................................... 87
3.6.4 Зависимость токсичности химиотерапии от мышечной силы пациента . 87
3.6.5 Зависимость токсичности химиотерапии от ECOG-статуса пациента .... 88
3.6.6 Зависимость токсичности химиотерапии от нейтрофильно-лимфоцитарного индекса ....................................................................................... 92
4
3.7 Влияние факторов, связанных с лечением на выживаемость ......................... 93
3.7.1 Зависимость показателей выживаемости от дозоинтенсивности первого курса химиотерапии ................................................................................................ 93
3.7.2 Зависимость показателей выживаемости от развития тяжелой токсичности ............................................................................................................. 96
3.8 Разработка прогностических моделей эффективности и токсичности химиотерапии на основе конституциональных и фармакогенетических биомаркеров ................................................................................................................ 98
3.8.1 Прогностическая модель определения риска прогрессирования заболевания у пациентов с КРР ............................................................................. 98
3.7.2 Прогностическая модель определения риска смерти у пациентов с КРР ................................................................................................................................. 101
3.7.3 Прогностическая модель определения вероятности развития тяжелой нейтропении ........................................................................................................... 103
3.7.4 Прогностическая модель определения риска прогрессирования и смерти на основании потери массы тела за 3 месяца до начала лечения .................... 106
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ................................................. 110
ВЫВОДЫ ..................................................................................................................... 114
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ..................................................................... 116
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................................................... 117
