Введение
1. Краткая характеристика генных сетей как объектов теоретического анализа 21
2. Методы моделирования молекулярно-генетических систем 26
3. Подходы к моделированию элементарных подсистем
3.1. Химико-кинетический подход. 42
3.2. Стационарный химико-кинетический подход 45
3.3. Метод Обобщенных функций Хилла 50
4. MGSmodeller- компьютерная система для разработки генетического конструктора, моделирования и анализа природных и искусственных генных сетей
4.1. Требования к MGSmodeller 52
4.2. Краткое описание компьютерной системы MGSmodeller
4.2.1. Моделирование элементарных подсистем в MGSmodeller 55
4.2.2. Формализация моделей генных сетей в MGSmodeller 58
4.2.3. Конструирование моделей генных сетей в MGSmodeller
4.3. Расчет динамики моделей генных сетей 61
4.4. Связь с другими компьютерными средствами 62
5. Моделирование и компьютерный анализ генных сетей 63
5.1. Виртуальный генетический конструктор: компьютерный ресурс для моделирования сложных биологических систем и процессов 66
5.1.1. База моделей элементарных подсистем прокариот 67
5.1.1.1. Модели генетических элементов 68
Подсистема элонгации и терминации репликации 70
Подсистема элонгации и встречной терминации транскрипции 72
Подсистема суперспирализации ДНК 73
Подсистема деградации ДНК 74
Подсистема элонгации трансляции мРНК 74
Подсистема инициации трансляции и деградации мРНК 75
Подсистема терминации трансляции 76
Универсальный промотор 76
Подсистема инициации транскрипции с промоторов Рт и Рг
фага X 77
Регуляция экспрессии гена ругС в клетке E.coli 84
Регуляция экспрессии оперона cyoABCDE 87
Регуляция экспрессии оперона cydAB 92
5.1.1.2. База моделей негенетических элементов прокариот 95
Подсистемы мультимеризации и деградации белков 95
Подсистемы ферментативных реакций прокариот 96
Модель функционирования фермента
аденилосукцинатсинтетазы 97
Модель реакции, катализируемой триптофан-чувствительной 3 деокси -арбино-гептулосонат-7-фосфатсинтетазой 107
Модель регуляции активности
аденинфосфорибозилтрансферазы 109
5.1.2. Заключение к разделу 5.1 111
5.2. Моделирование онтогенеза бактериофага X 114
5.2.1.Краткая характеристика внутриклеточного цикла развития фага X в 114
5.2.2. Модель онтогенеза фага X 117
5.2.3. Численное моделирование онтогенеза фага X и его мутантов 118
5.2.3.1. Анализ численного моделирования репликации ДНК фага?. 119
5.2.3.2. Анализ результатов численного моделирования функционирования мутантов по генам N и Сго. 124 Анализ N-мутантов 125 Сго-мутанты 129
5.2.3.3. Анализ результатов расчета лизогенного и литического режимов развития фага X в клетке Е. coli 134
5.2.3.4. Анализ результатов численного моделирования размножения гибридов фага X 159
5.2.4. Заключение к разделу 5.2 166
5.3. Генетический конструктор как основа для моделирования искусственных генетических систем 168
5.3.1. Моделирование репрессилятора Еловица-Лейблера 168
5.3.1.1. Описание модели репрессилятора 168
5.3.1.2. Параметры модели репрессилятора 169
5.3.1.3. Компьютерный анализ модели репрессилятора 172
5.3.2. Заключение к разделу 5.3 177
5.4. Моделирование и компьютерный анализ генной сети, контролирующей 179
5.4.1. База моделей элементарных подсистем генной сети, контролирующей гомеостаз внутриклеточного холестерина 180
5.4.1.1. Модели протока низкомолекулярных веществ через систему внутриклеточного синтеза холестерина 181
5.4.1.2. Модели ферментативных реакций метаболического пути синтеза холестерина в клетке 181
5.4.1.2.1. Математическая модель регуляции активности пренилтрансферазы 184
5.4.1.3. Регуляция транспорта SREBP из эндоплазматического ретикуллума в аппарат Гольджи и дальнейшая транспортировка активных транскрипционных факторов в ядро 186
5.4.1.4. Регуляция факторами SREBP транскрипции генов, продукты которых участвуют в поддержании гомеостаза холестерина в клетке 187
5.4.1.5. Созревание и трансляция мРНК 188
5.4.1.6. Поступление и утилизация липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в плазме крови 188
5.4.1.7. Рецептор-опосредованный эндоцитоз частиц ЛНП и дальнейшая их деградация в лизосомах клетки 189
5.4.1.8. Депонирование холестерина в клетке 195
5.4.1.9. Модуляция активности HMG-CoA редуктазы 197
5.4.1.10. Холестерин-чуствительная регуляция деградации HMG-CoA редуктазы 198
5.4.1.11. Утилизация и деградация высокомолекулярных веществ 198
5.4.2. Адаптация параметров модели генной сети, контролирующей гомеостаз холестерина 199
5.4.3. Моделирование влияния мутаций в гене рецептора ЛНП на равновесные и динамические характеристики генной сети гомеостаза внутриклеточного холестерина 202
5.4.4. Анализ «мутационного портрета» генной сети, контролирующей гомеостаз холестерина в клетке 207
5.4.5.Моделирование эволюции генной сети, контролирующей гомеостаз 2 5.4.5.1. Процедура имитации эволюции 210
5.4.5.2. Моделирование эволюции генной сети при переходе из нормальной среды в среду с низким уровнем поступления экзогенного холестерина 211
5.4.5.3. Моделирование скрещиваний особей, имеющих диплоидные генные сети, адаптированные к различным средам 213
5.4.6. Заключение к разделу 5.4 215
5.5. Математическая модель и компьютерный анализ распределения ауксина вдоль центральной оси корня 216
5.5.1. Описание ID-модели 218
5.5.3. Качественное соответствие стационарного решения экспериментальным данным 220
5.6.3. Множественность стационарных распределений
5.4.1. Анализ чувствительности позиции максимума концентрации ауксина в кончике корня от длины корня N 223
5.5.4.2. Чувствительность стационарных распределений к флуктуациям концентраций ауксина в клетках 225
5.5.4.3. Формирование внутренних пиков в (0, j, 1) распределении 227
5.5.4.4. Влияние флуктуации на распределение ауксина, изученное при других наборах параметров 228
5.5.4.5.Чувствительность модели к варьированию параметров 228
5.5.4.6. Влияние интенсивности потока ауксина из побега в корень на распределение ауксина 229
5.5.4.7. Влияние коэффициентов скорости активного транспорта на распределение ауксина в корне 230
5.5.4.8. Влияние степени нелинейности механизма активного транспорта на поведение Ш-модели 233
5.5.5. Заключение к разделу 5.5 235
5.6. Модель простейшей самовоспроизводящейся молекулярно-генетической системы 241
5.6.1. Описание модели простейшей самовоспроизводящейся системы 243
5.6.1.1. Одиночный цикл развития 243
5.7.1.1. Мутационный процесс 245
5.7.1.2. Эволюционный процесс 248
5.6.1.4. Флуктуации 250
5.6.2. Эволюционный дрейф простейшей самовоспроизводящейся системы 250
5.6.3. Влияние флуктуации 252
5.6.4. Биологическая интерпретация результатов 255
6. Вопросы теории генных сетей 262
6.1. Описание гипотетических генетических элементов 263
6.2. Три иерархических уровня строения гипотетических генных сетей 268
6.3. Пять классов ГГС 269
6.4. Предельные теоремы в теории моделирования генных сетей 276
6.4.1. Первая предельная теорема (случай необратимых микростадий)
276
6.2.2. Вторая и третья предельные теоремы (случай обратимости микростадий и спонтанная терминация) 277
6.2.3. Четвертая предельная теорема 280
6.5. Модели циклических генных сетей
6.5.1. Модель авторепрессирующегося генетического элемента 284
6.5.2. Модели циклических генных сетей при п
6.5.2.1. Случай бесконечного значения параметра у 287
6.5.2.2. Случай конечного значения параметра у 294
6.5.2.3. О существовании в циклических ГГС частично симметричных циклов 297
6.6. Гипотетические генные сети с произвольными структурными графами
299
6.6.1. Критерии числа стационаров и циклов для ГГС 1-5 класса 299
6.6.2. Критерий числа устойчивых стационаров для кГГС 1-4 классов 303
6.6.3. Критерий числа устойчивых стационаров для кГГС смешанного типа 303
6.6.4. (п,к)-критерий количества стационаров. 305
6.6.5. (п,к)-критерий количества циклов. 305
6.6.6.Гипотезы, описывающие циклы и точки покоя модели Ml(n,k) 306
6.7. Дискретные модели генных сетей 307
6.7.1.Определение генетического автомата на двудольном орграфе 307
6.7.2. Сведение задачи поиска неподвижных точек генетических автоматов к проблеме поиска g-баз ориентированных графов 308
6.7.3. Исследование неподвижных точек и циклов ат-автоматов 312
6.7.4. Неподвижные точки аддитивного и мультипликативного автоматов на Gnk 314
6.7.5. Циклы аддитивного автомата на G„/c 314
6.7.6. Неподвижные точки ат-автоматов 316
6.7.7. Алгоритм поиска неподвижной точки ат-автомата 319
6.8. Заключение к главе 6 321
Заключение 325
Выводы 329
Список литературы
