Введение
Глава 1. Базовые понятия и принципы фармакокинетики и фармакодинамики 14-80
1.1 Основные фармакокинетические понятия. Камерный подход 14
1.1.1 .Однокамерная модель фармакокинетики 16
1.1.2. Двухкамерная и многокамерные модели 25
1.1.3. Нелинейные фармакокинетические модели. 33
1.1.4. Моделирование процесса связывания препарата с белками крови 37
1.1.5. Перфузионные модели 43
1.2. Некамерный подход к анализу фармакокинетических данных 50
1.3. Фармакодинамика. Анализ зависимостей "доза - эффект" 53
1.3.1. Зависимость "доза-эффект" в случае переменных дихотомического типа 55
1.3.2. Зависимость "доза-эффект" в случае переменных непрерывного типа .60
1.3.3. Задачи, решаемые на основе ФД- моделирования 68
1.3.4. Особенности ФД-моделирования эффекта антибактериальной, противоопухолевой и противосудорожной терапии 71
1.4. Выводы 79
Глава 2 Основные математические задачи, связанные с идентификацией параметров фк/фд моделей 81 - 126
2.1 Структурная идентифицируемость моделей и оптимальный эксперимент в ФК/ФД исследованиях 81
2.1.1. Основные определения и подходы к анализу идентифицируемости .81
2.1.2. Алгоритм для проверки структурной идентифицируемости нелинейных динамических систем 87
2.1.3. Практические аспекты идентификации параметров, признанных неидентифицируемыми 91
2.1.4. Вопросы планирования фармакокинетического эксперимента 93
2.1.5. Планирование оптимального эксперимента для популяционных ФК-исследований 97
2.2 Решение обратных задач моделирования в фармакокинетике 105
2.2.1. Постановка задачи 105
2.2.2. Регуляризация некорректно поставленной обратной задачи 109
2.2.3. Решение обратной задачи на основе байесовского подхода 110
2.2.4. Алгоритм идентификации параметров модели 111
2.3. Пакет прикладных программ IPHARM для моделирования в фармакокинетике 115
2.3.1. Описание программного обеспечения 115
2.3.2. Исследование точности идентификации параметров модели с помощью программы IIDENT 122
2.4. Выводы 125
Глава 3 Популяционное моделирование в фк/фд исследованиях 127 - 153
3.1. Постановка задачи и основные определения 127
3.2. Основные подходы и методы популяционного моделирования 131
3.3. Роль популяционного моделирования в решении задачи оптимизации дозирования. .144
3.4. Сравнение возможностей параметрического и непараметрического алгоритмов выявлять неоднородные популяции. Результаты реального исследования и вычислительного эксперимента. 146
3.5. Выводы 153
Глава 4. Оптимальное дозирование лекарственных препаратов 154-167
4.1. Постановка задачи 154
4.2. Оптимизация дозирования как задача теории управления 156
4.3. Практические подходы к решению задачи оптимизации фармакотерапии 160
4.4. Выводы :. 167
Глава 5. Индивидуализация дозирования противосудорожных препаратов на основе популяционного моделирования И ТЛМ 168 - 301
5.1. Введение 168
5.2. Определение концентрации лекарств в биологическом материале 175
5.3. Анализ данных на основе моделирования 176
5.4. Терапевтический лекарственный мониторинг 182
5.5. Данные об изучаемых АЭП и о популяциях пациентов 192
5.6.Результаты популяционного моделирования фармакокинетики карбамазепина 196
5.6.1. КАРБАМАЗЕПИН. Фармакокинетика. Данные литературы.. 196
5.6.2. КАРБАМАЗЕПИН. Фармакокинетика. Результаты проведенного популяционного моделирования 206
5.6.3. КАРБАМАЗЕПИН. Индивидуальная фармакокинетика 219
5.6.4. КАРБАМАЗЕПИН. Изучение на основе популяционного моделирования факторов, влияющих на фармакокинетику 229
5.6.5. КАРБАМАЗЕПИН. Практические рекомендации для проведения процедуры ТЛМ и индивидуализации дозирования 231
5.7. Результаты популяционного моделирования фармакокинетики фенобарбитала .234
5.7.1. ФЕНОБАРБИТАЛ. Фармакокинетика. Данные литературы.. 234
5.7.2. ФЕНОБАРБИТАЛ. Индивидуализация дозирования 239
5.7.3. ФЕНОБАРБИТАЛ. Фармакокинетика. Популяционное моделирование 241
5.7.4. ФЕНОБАРБИТАЛ. Практические рекомендации для проведения ТЛМ и индивидуализации дозирования 242
5.8. Результаты популяционного моделирования фармакокинетики фенитоина 245
5.8.1. ФЕНИТОИН. Фармакокинетика. Данные литературы 245
5.8.2. ФЕНИТОИН. Практические рекомендации по проведению ТЛМ и индивидуализации дозирования 253
5.8.3. ФЕНИТОИН. Популяционное моделирование 257
5.9. Результаты популяционного моделирования фармакокинетики вальпроатов 269
5.9.1. ВАЛЫТРОАТЫ. Фармакокинетика. Данные литературы 269
5.9.2. ВАЛЫТРОАТЫ. Популяционное моделирование 276
5.9.3. ВАЛЫТРОАТЫ. Индивидуальная фармакокинетика 287
5.9.4. ВАЛЫТРОАТЫ. Практические рекомендации по проведению ТЛМ и индивидуализации дозирования 291
5.10. Выводы 300
Глава 6. Применение математических методов в исследованиях биоэквивалентности 302-345
6.1. Статистические процедуры при использовании некамерного подхода 302
6.2. Особенности применения камерного подхода для исследования биоэквивалентности 318
6. 2.1. Статистический анализ данных исследования биоэквивалентности препаратов А и В с помощью
традиционного некамерного подхода (пример) 329
6.2.2. Статистические выводы в результате анализа данных с помощью некамерного подхода 337
6.2.3.Результаты камерного подхода к оценке биоэквивалентности препаратов А и В (продолжение примера) 337
6.2.4. Статистические выводы 345
6.3. Выводы 345
Заключение 346 - 353
Список литературы 354 - 371
Основные обозначения и сокращения 372
Список программного обеспечения 373
