Введение
1. Метаболические модели. Основные понятия и подходы к анализу 12
1.1. Регуляция метаболизма 12
1.1.1. Основные понятия 12
1.1.2. Нецелевое профилирование 14
1.1.3. Анализ дифференциальной экспрессии 14
1.2. Полногеномные метаболические модели 15
1.2.1. Структура метаболических моделей 15
1.2.2. Метаболические базы данных 16
1.2.3. Методы анализа метаболических моделей 18
1.2.4. Использование информации об атомной структуре
метаболитов 20
1.3. Анализ представленности 21
1.3.1. Простой анализ представленности 22
1.3.2. Беспороговый анализ представленности 23
1.3.3. Модульный анализ представленности 25
1.4. Задача поиска активного модуля 25
1.4.1. Исходная формулировка поиска активного модуля 25
1.4.2. Формулировка через сведение к задаче поиска связного подграфа максимального веса 27
1.4.3. Другие подходы к постановке задачи активного модуля... 29
1.5. Подходы к решению задачи поиска связного подграфа максимального веса 30
1.5.1. Варианты задачи подграфа максимального веса 30
1.5.2. Сведение задачи SMWCS к задаче целочисленного линейного программирования 31
1.5.3. Сведение задачи GWMCS к задаче целочисленного линейного программирования з
1.6. Задачи, решаемые в диссертационной работе 35
Выводы по главе 1 37
Метод быстрого взвешенного анализа представленности наборов генов 38
2.1. Быстрый взвешенный анализ представленности для статистики среднего 38
2.2. Кумулятивное вычисление Сб .Е Л-статистики представленности
2.2.1. Геометрическая интерпретация GSEА-статистики 40
2.2.2. Применение корневой оптимизации 43
2.2.3. Оптимизации 46
2.2.4. Детали реализации 47
2.3. Экспериментальное исследование 47
2.3.1. Анализ производительности кумулятивного вычисления СпЗДЛ-статистики 48
2.3.2. Сравнение с референсной реализацией 49
2.4. Пример применения метода на данных активации Т-клеток 53
Выводы по главе 2 55
Метод поиска активного метаболического модуля с помощью анализа сети метаболических реакций 56
3.1. Общая схема предлагаемого метода 56
3.2. Сведение задачи поиска активного модуля к задаче GWMCS ...
3.2.1. Входные данные 57
3.2.2. Построение сети реакций по входным данным 58
3.2.3. Представление сети в виде графа 59
3.2.4. Назначение весов 60
3.2.5. Постобработка 61
3.3. Решатель обобщенной задачи поиска связного подграфа макси
мального веса 62
3.3.1. Правила предобработки 63 3.3.2. Метод декомпозиции по точкам сочленения 64
3.3.3. Сведение к задаче целочисленного линейного программирования 67
3.4. Веб-сервис для сетевого анализа метаболомных и транскриптом-ных данных 70
3.5. Экспериментальное исследование
3.5.1. Описание рассматриваемых наборов данных 73
3.5.2. Исследование точности метода на искусственных данных дифференциальной экспрессии генов 74
3.5.3. Исследование точности метода на искусственных данных совместно для генов и метаболитов 82
3.5.4. Исследование работы метода на реальных данных 85
3.5.5. Анализ времени работы решателя 87
3.6. Пример применения метода на данных активации мышиных макрофагов 89
Выводы по главе 3 91
4. Метод поиска активного метаболического модуля с помощью анализа графа атомных переходов 92
4.1. Использование графа атомных переходов 92
4.1.1. Сравнение графа атомных переходов с графом метаболических реакций 92
4.1.2. Построение графа атомных переходов 94
4.1.3. Систематические ошибки при сведении к обобщенной задаче поиска подграфа максимального веса 95
4.1.4. Сведение к сигнальному варианту задачи поиска подграфа максимального веса 96
4.2. Решатель для сигнального варианта задачи поиска подграфа максимального веса 97
4.2.1. Правила предобработки 97
4.2.2. Метод декомпозиции 98
4.2.3. Сведение к задаче целочисленного линейного программирования 100
4.2.4. Использование нескольких потоков выполнения 101
4.2.5. Поиск реберно-минимального решения 101
4.3. Экспериментальное исследование 101
4.3.1. Исследование точности метода на искусственных данных дифференциальной экспрессии генов 102
4.3.2. Исследование точности работы метода на искусственных данных совместно для генов и метаболитов 104
4.3.3. Исследование работы метода на реальных данных 106
4.4. Пример применения метода для анализа метаболической регуляции в глиоме 107
Выводы по главе 4 109
Заключение 111
Список источников
