Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Применения статинов в повседневной клинической практике 12
1.2. Фармакокинетика статинов
1.2.1. Влияние гликопротеина-Р на фармакокинетику статинов 15
1.2.2. Влияние системы цитохрома Р450 на фармакокинетику статинов . 18
1.2.3. Методы регистрации активности изоферментов цитохрома Р450
1.3. Фармакодинимака статинов 23
1.4. Эффективность применения статинов на примере международных клинических исследований 24
1.5. Плейотропные эффекты статинов 25
1.6. Проблемы безопасности применения статинов.
1.6.1. Нежелательные лекарственные реакции при применении статинов 29
1.6.2. Методы регистрации нежелательных лекарственных реакций статинов 30
1.6.3. Распространенность нежелательных лекарственных реакций статинов 33
1.6.4. Факторы риска, способствующие развитию статин-индуцированной миопатии 34
1.6.5. Механизмы развития нежелательных лекарственных реакций 35
1.6.6. Клинические последствия развития нежелательных лекарственных реакций 36
1.7. Фармакогенетические аспекты применения статинов (влияние
полиморфизма гена SLCO1B1) 37
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 42
2.1. Общая схема исследования 42
2.2. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты потенциально значимых межлекарственных взаимодействий у пациентов, принимающих статины, характеристика пациентов
2.2.1. Методика выявления возможных межлекарственных взаимодействий 46
2.2.2. Методика определения факторов риска статин-индуцированной миопатии 47
2.3. Дизайн одномоментного клинического исследования, характеристика
пациентов 47
2.3.1. Процедуры одномоментного исследования
2.3.2. Методика забора биообразцов 53
2.3.3. Биохимические методы исследования 54
2.3.4. Определение концентрации 6--гидроксикортизола и свободного кортизола в моче у обследованных больных 57
2.3.5. Хроматографическое исследование проб 58
2.3.6. Методика определения полиморфизма гена SLCO1B1 58
2.3.7. Методика проведения динамометрического тестирования 61
2.3.8. Методика оценки боли в мышцах с использованием четырехсоставной визуально-аналоговой шкалы оценки боли (ВАШ)
2.4. Группа контроля для фармакогенетического исследования 62
2.5. Статистические методы обработки 63
ГЛАВА 3. Ретроспективное исследование частоты встречаемости потенциально значимых межлекарственных взаимодействий у пациентов, принимающих статины 64
3.1. Частота назначения лекарственных препаратов 64
3.2. Частота встречаемости факторов риска статин-индуцированной миопатии 70
3.3. Структура потенциально значимых межлекарственных взаимодействий 72
3.4. Структура потенциально значимых межлекарственных взаимодействий с участием статинов 76
3.5. Соотношение эндогенных факторов риска статининдуцированной миопатии и потенциальных межлекарственных взаимодействий 84
ГЛАВА 4. Значение межлекарственного взаимодействия аторвастатина и амиодарона на уровне цитохрома Р450 3а
4 4.1. Частота назначенния лекарственных препаратов 87
4.2. Частота встречаемости потенциальных межлекарственных взаимодействий с участием аторвастатина 94
4.3. Анализ эндогенных факторов риска статин-индуцированной миопатии 97
4.4. Оценка межлекарственного взаимодействия аторвастатина и амиодарона 100
4.5. Оценка маркеров плейотропных эффектов статинов у пациентов группы А и группы Б 104
4.6. Определение показателей динамометрии у пациентов группы А и группы Б 106
4.7. Оценка выраженности боли у пациентов группы А и группы Б 106
4.8. Оценка активности цитохрома Р450 3А4 у пациентов группы А и группы Б 108
ГЛАВА 5 Влияние полиморфизма гена SLCO1B1 на эффективность и безопасность применения аторвастатина 110
5.1. Оценка частоты встречаемости генотипов аллельного гена SLCO1B1 5 110
5.2. Оценка влияния генотипов аллельного гена SLCO1B1 5 (с.521Т С,
rs4149056) на эффективность и безопасность аторвастатина 112
5.2.1. Оценка биохимических показателей у пациентов группы ТТ и группы ТС 112
5.2.2. Определение показателей динамометрии у пациентов группы ТТ и группы ТС 114
5.2.3. Оценка активности цитохрома Р450 3А4 у пациентов группы ТТ и группы ТС 115
5.2.4. Оценка маркеров плейотропных эффектов статинов у пациентов группы ТТ и группы ТС
Заключение 118
Выводы 136
Практические рекомендации 137
Список литературы
