Введение
Глава 1. Обзор литературы стр.14
1.1. ДНК-диагностика неврологических заболеваний стр. 14
1.2. Патогенез БП стр.22
1.2.1 .Клиническая характеристика БП стр.23
1.2.2. Патоморфологические признаки БП стр.26
1.2.3.Диагностика БП стр.30
1.2.4.Средовые факторы риска БП стр.35
1.3.Наследственные формы БП стр.38
1.3.1.Что называют генами БП? стр.38
1.3.2.Ген 5Ж:Л... стр.42
1.3.3.Ген LRRK2 стр.43
1.3A.GBA -ген высокого риска развития БП стр.48
1.3.5.Гены аутосомно-рецесивного ювенильного паркинсонизма стр.50
1.3.6.Гены атипичных форм паркинсонизма стр.55
1.3.7.Гены предрасположенности к БП стр.57
1.4. Альфа-синуклеин в патогенезе БП стр.60
1.4.1 .Структура и свойства альфа-синуклеина стр.61
1.4.2.Функции альфа-синуклеина стр.62
1.4.3.Агрегация альфа-синуклеина и нейродегенерация стр.64
1.4.4.Модели паркинсонизма на животных на основе экзогенной экспрессии гена SNCA стр.66
1.5.Предполагаемый механизм гибели дофаминергических нейронов при БП стр.69
1.5.1. Гипотетические молекулярные механизмы нейродегенерации при БП стр.69
1.5.2. Роль программируемой клеточной гибели (апоптоза) в патогенезе БП стр.79
1.6. Лимфоциты периферической крови как объект исследования при изучении патогенеза нейродегенеративных заболеваний стр.85
Глава 2. Материалы и методы стр.89
2.1. Характеристика обследованных групп стр.89
2.2. Выделение ДНК стр.91
2.3. Идентификация мутаций при наследственных формах БП стр.92
2.3.1. Стратегия поиска мутаций в генах наследственных форм БП стр.92
2.3.2.Ген PARK2 стр.94
2.3.3. Ген SNCA стр.101
2.3.4. Ген LRRK2 стр.104
2.3.5. Ген GBA стр.113
2.4. Идентификация ОНП в генах SNCA, МАРТ, PON1 стр. 116
2.5. Измерение активности параоксоназы 1 стр. 121
2.6. Выделение фракции лимфоцитов периферической крови стр. 122
2.7. Оценка уровня экспрессии генов методом количественной ПЦР в режиме реального ремени стр. 123
2.7.1. Оценка уровня мРНК гена SNCA стр.123
2.7.2. Оценка уровня мРНК гена FAS и BCL2 стр.125
2.8. Измерение уровня альфа-синуклеина в лимфоцитах периферической крови стр. 128
2.9. Оценка уровня апоптоза лимфоцитов периферической крови стр. 130
2.10. Статистическая обработка данных стр. 133
Глава 3. Результаты и обсуждение стр.134
3.1. Генетические основы наследственных форм БП стр. 134
3.1.1. Спектр мутаций в гене PARK2 у пациентов с БП с ранним началом стр. 134
3.1.2.Мультипликации гена SNCA у пациентов с семейной формой БП стр.146
3.1.3. Мутаций в гене LRRK2 у пациентов с семейной и спорадической формой БП , стр. 149
3.1.4. Клиническое течение G2019S -ассоциированной БП стр.160
3.1.5. Генетические факторы риска развития БП и их влияние на возраст начала Ц Х2-ассоциированной БП стр. 168
3.1.6. Частота мутаций гена GBA (N370S и L444P) у пациентов с БП стр.176
3.1.7. Алгоритм проведения ДНК-диагностики наследственных форм БП стр.184
3.2. Молекулярные характеристики лимфоцитов периферической крови в группах пациентов с мутациями в генах LRRK2 и GBA стр.192
3.2.1.Альфа-синуклеин лимфоцитов периферической крови у пациентов с G2019S ассоциированной БП стр. 192
3.2.2. Влияние клинических характеристик на уровень мРНК гена SNCA и белка альфа-синуклеина стр.206
3.2.3. Апоптоз лимфоцитов периферической крови у пациентов с БП, ассоциированной с мутациями в генах LRRK2 и GBA стр.213
Заключение стр.231
Выводы стр.231
Практические рекомендации : стр.233
Список литературы стр.2
