Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 . Эпидемиология остеопороза 12
1.2..Классификация остеопороза 14
1.3 .Патогенез постменопаузального остеопороза 16
1 4 Рентгеновская денситометрия в диагностике остеопороза 19
1.5. Генетические факторы риска развития остеопороза 21
1.5.1. Ген аі-цепи коллагена I типа (COL1A1) 21
1.5.2. Ген рецептора витамина D (VDR) 24
1.5.3. Ген рецептора эстрогенов-а (ESRJ) 28
1.5.4. Ген кальцитонина (CALCA) 31
1.5.5. Гены цитокинов (IL6, IL1RN, TGFB1, IGF1) 31
1.5.6. Ген фактора некроза опухоли-а (TNF) и система RANKL/RANK/OPG 35
1.5.7. Ген белка LRP5 (LRP5) и Wnt-сигнальный путь 37
Глава 2. Материалы и методы исследования 38
2.1 .Материалы исследования 38
2.2.Методы исследования 41
2.2.1. Выделение геномной ДНК 41
2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК 42
2.2.3. Рестрикционный анализ 43
2.2.4. Метод электрофореза 43
2.2.5. SSCP-анализ 44
2.2.6. Секвенирование 44
2.3. Статистическая обработка результатов 45
Глава 3. Результаты и обсуждение 48
3.1. Исследование полиморфных вариантов гена альфа-1 цепи коллагена первого типа (COL1A1) у женщин из Волго- Уральского региона России 48
3.1.1. Изучение полиморфных локусов -1997G>Т, -1663indelT и +1546G>T гена COL1A1 в этнических группах Волго-Уральского региона 48
3.1.2. Анализ ассоциаций полиморфных локусов -1997G>T, -1663indelT и +1546G>T и гаплотипов гена СОЫА1 с риском развития переломов 53
3.1.3. Анализ ассоциаций полиморфных локусов -1997G>T, -1663indelT и +15460Т гена СОЫА1 с остеопорозом 61
3.1.4. Анализ ассоциаций полиморфных локусов -1997G>T,
-1663indelT и +1546G>T и гаплотипов гена СОЫА1 с уровнем МПКТ 64
3.2. Исследование полиморфных вариантов гена белка 5, связанного с рецептором липопротеина низкой плотности {LRP5) у женщин из Волго-Уральского региона России 68
3.2.1. Изучение полиморфных локусов 4037С>Т, 1980С>Т, 1695G>A гена LRP5 в этнических группах Волго-Уральского региона 69
3.2.2. Анализ ассоциаций полиморфных локусов 4037С>Т, 1980С>Т, 1695G>A гена LRP5 с риском развития переломов. 73
3.2.3. Анализ ассоциаций полиморфных локусов 4037 С>Т, 1980С>Т, 16950А гена LRP5 с риском развития остеопороза 77
3.2.4. Анализ ассоциаций полиморфных локусов 4037С>Т, 1980ОТ, 1695G>A генаLRP5 с уровнем МПКТ 80
3.3. Исследование полиморфных вариантов гена рецептора витамина D (VDR) у женщин из Волго-Уральского региона России 83
3.3.1. Изучение полиморфного локуса Fokl гена VDR в этнических группах Вол го-Уральского региона 84
3.3.2. Анализ ассоциаций полиморфных локусов Fokl, BsmI и TaqI и гаплотипов гена VDR с риском развития переломов... 86
3.3.3. Анализ ассоциаций полиморфных локусов Fokl, BsmI и TaqI гена VDR с остеопорозом 93
3.3.4. Анализ ассоциаций полиморфных локусов Fokl, BsmI и TaqI и гаплотипов гена VDR с уровнем МПКТ 96
3.4. Исследование полиморфного варианта (ТААА)п гена витамин D связывающего белка (DBP) у женщин из Волго-Уральского региона России 103
3.4.1. Изучение полиморфного локуса (ТААА)п гена DBP в этнических группах Волго-Уральского региона 103
3.4.2. Анализ ассоциаций полиморфного локуса (ТААА)п гена DBP с риском развития переломов 106
3.4.3. Анализ ассоциаций полиморфного локуса (ТААА)п гена DBP с риском развития остеопороза 108
3.4.4. Анализ ассоциаций полиморфного локуса (ТААА)п гена DBP с уровнем МПКТ ПО
3.5. Исследование полиморфного варианта (СА)п гена кальцитонина (CALCA) у женщин из Волго-Уральского региона России 111
3.5.1. Изучение полиморфного локуса (СА)„ гена CALCA в этнических группах Волго-Уральского региона России 112
3.5.2. Анализ ассоциаций полиморфного локуса (СА)п гена CALCA с риском развития переломов 114
3.5.3. Анализ ассоциаций полиморфного локуса (СА)п гена CALCA с риском развития остеопороза 117
3.5.4. Анализ ассоциаций полиморфного локуса (СА)п гена CALCA с уровнем МПКТ 119
3.6. Исследование полиморфных вариантов гена рецепторов эстрогена-а (ESR1) у женщин из Волго-Уральского региона России 121
3.6.1. Изучение полиморфных локусов с.454-397Т>С и с.454-351A>G гена ESR1 в этнических группах Волго-Уральского региона 122
3.6.2. Анализ ассоциаций полиморфных локусов с.454-397Т>С, c.454-351A>G и (ТА)п и гаплотипов гена ESR1 с риском развития переломов 126
3.6.3. Анализ ассоциаций полиморфных локусов с.454-397Т>С, с.454-351A>G и (ТА)п гена ESR1 с риском развития остеопороза 134
3.6.4. Анализ ассоциаций полиморфных локусов с.454-397Т>С, c.454-351A>G и (ТА)„ генаESR1 с показателями МПКТ 137
3.7. Исследование уровня эстрадиола и кальцитонина в сыворотке крови у женщин постменопаузального возраста 140
3.7.1. Исследование уровня эстрадиола и кальцитонина в группах женщин с переломами и без переломов 142
3.7.2. Анализ ассоциаций уровня эстрадиола и кальцитонина с показателями минеральной плотности костной ткани 144
3.7.3. Анализ ассоциаций уровня эстрадиола с полиморфными вариантами с.454-397Т>С, c.454-351A>G и (ТА)пгенаESRL. 147
3.7.4. Анализ ассоциаций уровня кальцитонина с полиморфным локусом (СА)„ гена CALCA 150
3.8. Анализ межгенных взаимодействий в детерминации риска развития переломов у женщин русской и татарской этнической принадлежности 152
Заключение 156
Список литературы 161
Приложение
