Введение
Глава II. Моделирование поведения мембрано-активных пептидов в явно заданных гидратированных мембранных системах (обзор литературы) 13
II.1. МД расчеты водно-липидных систем 13
II.1.1. .Цвиттерионные мембранные системы 14
II.1.2. Заряженные бислои и мицеллы 15
II.1.3. Многокомпонентные мембраны 17
II.2. МД расчеты пептидов в мембранах 19
II.3. Резюме 20
Глава III Результаты и обсуждение 21
III.1. Разработка моделей явно заданных гидратированных заряженных и нейтральных мембранных систем 21
III.1.1 Роль заряда полярной головки в структурной организации модельной
мембраны. Сравнительное моделирование заряженного и цвиттерионного бислоев.
22
III. 1.2. Создание базы данных (БД) модельных водно-липидных систем и изучение
их структурно-динамических свойств 34
Ш.1.3. Создание смешанных бислоев, имитирующих реальные клеточные мембраны 43
Ш.2. Определение структуры МАП в модельных мицеллах, сравнение с экспериментом. Влияние гидрофобной организации водно-липидного интерфейса на конформацию пептида в связанном состоянии 45
III.3. Влияние динамического состояния мембраны на характер встраивания МАП (на
примере фузионного пептида Е5) 49
III.3.1. Конформация пептида в связанном состоянии 50
III.3.2, Мода встраивания в липидные бислои 52
III.3.3. Связывание пептида на поверхности мембраны. Роль гидрофобных соответствий 54
III.3.4. Мембранный ответ, вызванный встраиванием ФП ,56
III.3.5. Резюме 58
III.4. Роль специфических контактов остатков пептида с полярными головками липидов в дестабилизации заряженных и нейтральных мембран 60
III.4.1. Расчеты МД пенетратина и его аналогов 63
III.4.2. Взаимодействие pAntp с цвиттерионными (ДОФХ) и заряженными (ДОФС) бислоями 63
III.4.3. Мембранный ответ, вызываемый пептидом. 71
III.4.4. Взаимодействие аналогов пенетратина с бислоем ДОФС 74
III.4.5. Влияние гидрофобной организации поверхности мембраны на характер связывания пептида 77
III.4.6. Резюме 78
III.5. Особенности аминокислотной организации МАП, обусловливающие различные
механизмы связывания с мембраной (на примере антимикробных пептидов) 83
III. 5.1 Основные результаты моделирования Ltc2a и Ltd в мембранах «Эритроциты» и «Грам-» 85
III.5.2. Разработка аналогов Ltc2ac измененной активностью 94
III.6. Краткое описание разработанной технологии моделирования МАП... 97
Этап I. Создание и оптимизация теоретических моделей полноатомных гидратированных мембран-имитирующих систем 98
Этап II. Моделирование периферически связывающихся пептидов в присутствии полноатомных гидратированных мембранных систем 100
Глава IV. Заключение 103
IV. I. Обзор проведенных исследований и полученных результатов 103
IV.2. Научно-практическое значение работы 106
IV.3. Перспективы 108
V. Методы 109
V.I. Используемые теоретические подходы 109
V. 1.1.Метод молекулярного гидрофобного потенциала (МГП),„„ ...109
V.1.2.Метод молекулярной динамики (МД) явно заданных гидратированных мембранных систем 109
V.2. Используемые МАП 111
V.3. Вычислительные протоколы 111
V.3.I. Получение равновесных структур бислоев и мицелл 111
V.3.2. МД Ltc2a с мицеллой ДСН60 112
V.3.3. МД Е5 с бислоями ДМФХ и ДПФХ 112
V.3.4. МД pAntp в воде и с бислоями ДОФХ / ДОФС 113
V.3.5. МД Ltcl и Ltc2a с бислоями «Эритроциты» / «Грам-» 113
V.4. Анализ данных МД 113
V.4.I. Картирование структурно-динамических свойств на поверхности модельных
мембран 113
V.4.2. Расчет основных параметров для пептидов и мембран 115
V.4.3. Визуализация молекулярных структур 115
VI. ВЫВОДЫ 116
Список литературы 117
