Введение
Глава 1. Современное состояние проблемы АТФазы Р-типа: классификация, структура, механизм работы .
1.1. История вопроса и основные сведения по AT Фазам Р-типа 7
1.2. Гепомика и субстратная специфичность семейства АТФаз Р-типа 8
1.3. Исследования пространственной структуры АТФаз Р-типа 12
1.4. Молекулярный механизм работы АТФаз Р-типа 19
1.5. Регуляция активности АТФаз Р-типа 22
1.6. Заключение 23
Глава 2. Методы и подходы молекулярного моделирования 25
2.1. Применение метода молекулярной динамики для изучения динамической подвижности белков 25
2.2. Построение 3-мерных моделей белков на основании гомологии аминокислотной последовательности с белками, для которых пространственная структура установлена экспериментально 31
2.3. Оценка качества 3-мерных моделей белков с помощью метода Айзенберга (Profiles-3D) 34
2.4. Применение метода молекулярного докинга для предсказания структуры комплекса белок-лиганд 36
2.5. Метод оценки комплементарности гидрофобных взаимодействий белок-АТФ 38
Глава 3. Исследования кристаллических структур Са -АТФазы саркоплазматического ретикулума. - Изучение : характерных взаимодействий в комплексах белков с АТФ ,
3.1. О кристаллических структурах SR Са2+-АТФазы 40
3.2. Анализ траекторий МД изолированнх нуклеотид-связывшощих доменов Са*-АТФазы 43
3.3. Докинг АТФ в МД-конформеры нуклеотид-связывающих доменов SRCa^-АТФазы 47
3.4. Разработка качественного критерия для оценки результатов докинга АТФ. Применения критерия для анализа результатов докинга АТФ в МД-коиформер SR Са2+-АТФазы 51
Глава 4. Построение 3-мерной модели нуклеотид-связывающих доменов Ш+,К+-АТФазы. Исследование структурно-функциональных аспектов связывания АТФ .
4.1. Общие сведения о Ыа+,К+-АТФазе 55
4.2. Построение и оценка качества 3-мерных моделей нуклеотид-связывающих доменов Na,К-АТФазы 56
4.3. Анализ траекторий МД 3-мерных моделей №+,К+-АТФазы в явно заданном растворителе 62
4.4. Результаты докинга АТФ в структуры из МД 3-мерных моделей Ыа+,К+-АТФазы 65
4.5. Анализ экспериментальных данных точеченого мутагенеза на основе j-мернои модели Na\K-АТФазы 68
4.6. Термодинамическая модель, выявляющая связь между стабилизацией "закрытой" конформации N- и Р-доменов АТФаз Р~ типаи свободной энергией связывания АТФ 74
Глава 5. Построение 3-мерной модели нуклеотид-связывающих доменов медь-транспортирующей АТФазы. Исследование структурно-функциональных аспектов связывания АТФ и механизмов проявления мутаций, сопряженных с болезнью Вильсона (WNDP).
5.1. Общие сведения о медь-транспортирующей АТФазе человека 77
5.2. Построение и анализ 3-мерных моделей нуклеотид-связывающих доменов WNDP 78
5.3. Анализ траекторий МД моделей нуклеотид-связывающих доменов WNDP 84
5.4. Построение и анализ "альтернативной" 3-мерной модели N-домена WNDP 88
5.5. Результаты докинга АТФ в МД-структуры 3-мерных моделей WNDP 90
5.6. Интерпретация данных мутагенеза на основе 3-мерной модели
WNDP 94
Выводы 97
Литература 98
