Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Подоцитарное повреждение. Маркеры подоцитарного повреждения при хроническом гломерулонефрите 16
1.1.2. Строение и функция фильтрационного барьера 17
1.1.3. Ответ подоцитов на повреждение. Подоцитурия 17
1.1.4. Нефринурия 21
1.1.5. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) при ХГН 22
1.2. Механизмы подоцитопении – основной детерминанты гломерулосклероза 25
1.3. Факторы повреждения клубочков почек при ХГН 28
1.3.1. Моноцитарный хемотаксический протеин-1 (МСР-1) 28
1.3.2. Интерлейкин-6 31
1.3.3. Матриксные металлопротеиназы (ММП) 32
1.4. «Система самозащиты почки» 35
1.4.1. Внеклеточная защита: ингибиторы воспалительных медиаторов 37
1.4.1.1 Антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1рa) 38
1.4.1.2. Инактиваторы лейкоцитов и резидентных клеток: ИЛ-10 42
1.4.1.3. ИЛ-10 в лечении экспериментального гломерулонефрита 44
1.4.1.4. Роль регуляторных иммунных клеток в механизмах «самозащиты почки» 46
1.4.2. Внутриклеточная защита: белки теплового шока 48
1.4.2.1. Белки теплового шока 27 49
1.4.2.2. Белки теплового шока 70 52
1.4.2.3. Роль БТШ 70 в Т клеточной регуляции хронического воспаления 55
1.4.3. Стратегии, направленные на усиление «системы самозащиты почки» 58
1.5. Заключение 61
Глава 2. Материалы и методы исследования 69
2.1. Характеристика обследованных больных 69
2.2. Специальные методы обследования 72
2.2.1. Определение экскреции молекулярных факторов повреждения и «системы самозащиты почки» в моче с помощью ELISA 72
2.2.2. Определение подоцитов и их фрагментов в моче 73
2.2.3. Определение антител к БТШ-70 в сыворотке крови 75
2.2.4. Определение экспрессии факторов «системы самозащиты» с помощью иммуногистохимического метода в ткани почки 75
2.3. Методы оценки антипротеинурического действия препарата, блокирующего эффекты МСР-1, у больных ХГН 77
2.4. Методы статистической обработки 81
Глава 3. Результаты исследования 82
3.1. Показатели подоцитарного повреждения у больных ХГН 82
3.1.1. Экскреция нефрина с мочой больных ХГН 82
3.1.2. Уровень подоцитурии у больных ХГН 87
3.1.3. Уровень белка теплового шока 27 в моче больных ХГН 90
3.1.4. Соотношение показателей подоцитарного повреждения: нефринурии, подоцитурии и БТШ 27 в моче больных ХГН 94
3.2. Значение воспалительных цитокинов как факторов повреждения у больных ХГН 95
3.2.1. Уровень моноцитарного хемотаксического протеина-1 и интерлейкина-6 в моче больных ХГН 95
3.3. Экскреция факторов апоптоза/выживаемости подоцитов у больных ХГН 99
3.4. Результаты иммуногистохимического метода оценки подоцитопении у больных хроническим гломерулонефритом 103
3.5. Исследование факторов «системы самозащиты почки» у больных ХГН 108
3.5.1. Исследование белка теплового шока 70 в моче и ткани почки и уровня антител к БТШ-70 в сыворотке крови больных ХГН 108
3.5.2. Исследование БТШ-70 в моче больных ХГН 108
3.5.3 Исследование БТШ-70 в ткани почек больных ХГН 110
3.5.4 Исследование антител к БТШ-70 в сыворотке крови больных ХГН 114
3.5.5 Исследование противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-1ра) в моче и Т-регуляторных (противовоспалительных) клеток в биоптатах почечной ткани больных ХГН 116
3.6 Исследование матриксных металлопротеиназ (-2 и -9) и ТИМП-2 в моче больных ХГН 120
3.7 Прогностическое значение исследованных показателей 124
3.8 Результаты применения препарата, блокирующего эффекты моноцитарного хемотаксического протеина -1 (Пептид X МСР)5 76) 133
3.9 Клинические примеры 139
Глава 4. Обсуждение 151
Глава 5. Заключение 163
Выводы 166
Практические рекомендации 169
Список сокращений 170
Список литературы 172
