Введение
Глава 1 Обзор литературы 11
1.1 Общие сведения о формил-пептидных рецепторах (FPR) 11
1.2 Терапевтическая эффективность известных FPR лигандов 13
1.3 Природные антагонисты FPR и сигнальных путей, активируемых через FPR 18
1.3.1 Природные пептидные антагонисты FPR 18
1.3.2 Непептидные природные антагонисты FPR и сигнальных путей, активируемых через FPR 21
1.4 Синтетические агонисты FPR 32
1.4.1 Синтетические пептидные агонисты FPR 32
1.4.2 Синтетические непептидные агонисты FPR 34
1.5 Синтетические антагонисты FPR 40
1.6 Молекулярное моделирование FPR лигандов и их рецепторов 47
1.7 Перспективы поиска новых FPR лигандов 50
Глава 2 Материалы и методы исследования 52
2.1 Материалы 52
2.2 Выделение нейтрофилов человека 53
2.3 Выделение нейтрофилов мыши 53
2.4 Культуры клеток 53
2.5 Исследование мобилизации Ca2+ 54
2.6 Исследование рекрутирования -аррестина 55
2.7 Исследование хемотаксиса 56
2.8 Исследование связывания лигандов с FPR1 56
2.9 Исследование адгезии нейтрофилов 57
2.10 Измерение жизнеспособности клеток 57
2.11 Анализ продукции активных форм кислорода (АФК) 58
2.12 Измерение продукции оксида азота (NO) 58
2.13 Измерение продукции цитокинов 59
2.14 Исследование фосфорилирования ERK1/2 59
2.15 Оценка противовоспалительных свойств соединений в культуре микроглиальных клеток крысы 59
2.16 Измерение проницаемости тестируемых соединений через монослой клеток hCMEC/D3 60
2.17 Исследование стабильности соединений в микросомах печени крысы 61
2.18 Молекулярное моделирование 62
2.19 Статистическая обработка и классификационный анализ 63
Глава 3 Результаты собственных исследований .64
3.1 Идентификация FPR агонистов методом высокоэффективного скрининга 64
3.1.1 Результаты первичного скрининга 64
3.1.2 Производные бензимидазола 68
3.1.3 Производные N-фенилмочевины 70
3.1.4 2-(N-пиперазинил)ацетамидные производные 72
3.1.5 Новые агонисты FPR1 среди бензимидазольных производных 74
3.1.6 Молекулярный докинг агонистов FPR с бензимидазольным скаффолдом 77
3.1.7 Новые производные пиридазин3(2H)она 87
3.1.8 Новые хиральные пиридазин3(2H)оны 92
3.1.9 Оптимизация FPR агонистов с пиридазин3(2H)оновым скаффолдом 97
3.1.10 Дальнейшая оптимизация FPR1/2 агонистов с пиридазин3(2H)оновым скаффолдом 104
3.1.11 Молекулярный докинг пиридазин3(2H)оновых FPR1 агонистов 111
3.1.12 Идентификация новых FPR агонистов среди лигандов других GPCR 114
3.1.13 Молекулярное моделирование FPR агонистов с уреидопропанамидным скаффолдом 127
3.1.14 Идентификация индукторов TNF среди агонистов FPR 135
3.1.15 Разработка агентов с противовоспалительными свойствами на основе FPR агонистов 141
3.2 Идентификация новых антагонистов FPR1 159
3.2.1 4H-хромен-4-оны как антагонисты FPR1 159
3.2.2 Молекулярное моделирование хроменовых FPR1 антагонистов 176
3.2.3 1H-пиррол-2(5H)-оны как антагонисты FPR1 180
3.2.4 Молекулярное моделирование 1H-пиррол-2(5H)-оновых FPR1 антагонистов 189
3.2.5 Новые антагонисты FPR1 на основе cаропептата, натурального природного соединения с противовоспалительными свойствами 192
Заключение 196
Выводы 207
Список условных сокращений 208
Список литературы 210
