ВВЕДЕНИЕ................................................................................................................................. 4
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.................................................................................... 10
1.1 Актуальные проблемы разработки эффективных лекарственных средств для
лечения пандемически опасных вирусных инфекций.................................................................. 10
1.2 Азот- и серосодержащие «гибридные» гетероциклические системы как
перспективные объекты исследований и разработок в области, обозначенной в п.1.1............ 12
1.3 Методы синтеза [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазинов, [1,2,4]триазоло[3,4-
b][1,3,4]тиадиазепинов, тетразоло[5,1-b][1,3,4]тиадиазинов и тиопирано[2,3-b]хинолинов .. 15
1.3.1 Синтез 7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазинов........................................... 15
1.3.2 Синтез 6,7-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазинов ..................... 23
1.3.3 Синтез [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазепинов ............................................. 25
1.3.4 Синтез 5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазепинов ....................... 30
1.3.5 Синтез тетразоло[5,1-b][1,3,4]тиадиазинов .......................................................... 30
1.3.6 Синтез тиопирано[2,3-b]хинолинов ...................................................................... 32
1.4 Заключение к литературному обзору ........................................................................... 38
1.5 Цели и задачи диссертационного исследования. ........................................................ 39
ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ................................................................. 40
2.1 Синтез целевых соединений.......................................................................................... 41
2.1.1 Синтез [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазинов ................................................. 41
2.1.2 Синтез [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазепинов ............................................. 49
2.1.3 Синтез тетразоло[5,1-b][1,3,4]тиадиазинов и тетразоло[5,1-
b][1,3,4]тиадиазепинов................................................................................................................. 51
2.1.4 Синтез тиопирано[2,3-b]хинолинов ...................................................................... 57
2.2 Компьютерный прогноз биологической активности ряда синтезированных целевых
соединений........................................................................................................................................ 62
2.2.1 Прогноз биологической активности с использованием ресурса PASS.............. 63
2.2.2 Прогноз биологической активности методом 3D-QSAR .................................... 68
2.3 Экспериментальное исследование in vitro против вируса гриппа А/Puerto Rico/8/34
(H1N1) ............................................................................................................................................... 72
3
2.3.1 In vitro эксперимент для [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазинов,
[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазепинов, тетразоло[5,1-b][1,3,4]тиадиазинов, тетразоло[5,1-
b][1,3,4]тиадиазепинов и их прекурсоров...................................................................................... 72
2.3.2 In vitro эксперимент для тиопирано[2,3-b]хинолинов ............................................. 74
2.4 Молекулярный докинг с использованием пакета программ Schrödinger Suite 2022-4
............................................................................................................................................................ 75
2.4.1 Молекулярный докинг для [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазинов,
[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазепинов ............................................................................... 76
2.4.2 Молекулярный докинг для тиопирано[2,3-b]хинолинов..................................... 79
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ...................................................................... 87
3.1 Методики синтеза соединений...................................................................................... 87
3.2 Рентгеноструктурный анализ...................................................................................... 106
3.3 Биологическая активность........................................................................................... 107
3.3.1 Исследование цитотоксичности........................................................................... 107
3.3.2 Анализ снижения цитопатического эффекта...................................................... 107
3.4 Молекулярное моделирование.................................................................................... 108
3.4.1 Подготовка белковых структур............................................................................ 108
3.4.2 Подготовка структур лигандов ............................................................................ 108
3.4.3 Молекулярный докинг: построение сетки области докинга (GridBox) ........... 108
3.4.4 Молекулярный докинг: процедура докинга ....................................................... 109
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ...................................................................................................................... 110
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ......................................... 113
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................................... 114
ПРИЛОЖЕНИЕ А. СПЕКТРЫ ЯМР СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ............. 128
ПРИЛОЖЕНИЕ Б. СТРУКТУРНЫЕ ПАРАМЕТРЫ СОЕДИНЕНИЙ В СООТВЕТСТВИЕ
С РЕНТГЕНОСТРУКТУРНЫМ АНАЛИЗОМ................................................................................ 181
БЛАГОДАРНОСТИ ............................................................................................................... 184
