Введение
Введение 9
1.1. Общая характеристика 13
1.2. Стадирование сарком мягких тканей 14
1.3. Методы лечения больных саркомами мягких тканей
1.3.1. Оперативное лечение 15
1.3.2. Лучевая терапия 15
1.3.3. Химиотерапия 16
1.4. Общие подтипы мягкотканных сарком и потенциальные цели для лечения 18
1.4.1. Высоко злокачественная недифференцированная плеоморфная саркома/злокачественная фиброзная гистиоцитома (НПС/ЗФГЦ) 20
1.4.2. Липосаркома 20
1.4.3. Лейомиосаркома 21
1.4.4. Синовиальные саркомы 22
1.4.5. Ангиосаркомы 23
1.4.6. Рабдомиосаркомы 23
1.5. Новые механизмы развития заболевания и потенциальные возможности лекарственной терапии 24
1.5.1. Ингибиторы тирозинкиназ 24
1.5.2. Инсулин-подобный фактор роста 25
1.5.3. mTOR ингибиторы 26
1.5.4. Ингибиторы ангиогенеза 26
1.5.5. Ингибиторы P53/HDM2 27
1.5.6. Ингибиторы MET/ALK 28
1.5.7. Маркеры чувствительности к цитостатической и таргетной терапии для больных с саркомами мягких тканей 28
1.6. Иммунотерапия в лечении больных саркомами мягких тканей 30
1.6.1. Раково-тестикулярные антигены 30
1.6.2. Роль MAGE антигена 32
1.6.3. Роль NY-ESO антигена 35
1.6.4. Спонтанные регрессы у больных саркомами, экспрессирующими РТА 37
1.6.5. Применение CTL-A4 ингибитора в лечении больных саркомами мягких тканей 37
1.7. Методы оценки эффективности лекарственной терапии у больных саркомами мягких тканей 39
ГЛАВА 2. Материалы и методы 40
2.1. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование 40
2.1.1. Окрашивание микропрепаратов окраской гематоксилином и эозином 40
2.1.2. Иммуногистохимическое исследование 41
2.2. Молекулярно-генетическое исследование 43
2.2.1. Выделение РНК 43
2.2.2. Определение экспрессии мРНК при помощи полимеразной цепной реакции (ГЩР) в режиме реального времени 43
2.2.3. Детекция транслокаций и амплификации 46
2.2.4. Выявление мутаций во фрагментах 9 и 20 экзона генаРІКЗСА 47
2.4. Приготовление аутологичной дендритноклеточной вакцины 48
2.4.1. Получение ДК 49
2.4.3. Криоконсервация ДК 51
2.4.5. Размораживание ДК 51
2.4.3. Источник антигенов для изготовления ДК вакцины 52
2.5. Дизайн исследования: изучение эффективности химиотерапии у больных саркомами мягких тканей в зависимости от уровня экспрессии генов 53
2.5.1. Пациенты, включенные в исследование 53
2.5.2. Оценка клинической эффективности проводимой цитотоксической терапии 55
2.5.3. Статистический анализ 56
2.6. Дизайн исследования: изучение клинического применения дендритно клеточных вакцин у больных саркомами мягких тканей 56
2.6.1. Критерии включения 56
2.6.2. Режим вакцинотерапии 58
2.6.3. Критерии оценки 59
2.6.4. Оценка содержания основных субпопуляций иммунокомпетентных клеток 2.6.7. Статистический анализ 63
3. Результаты 63
3.1. Оценка факторов влияющих на прогноз и течение заболевания у больных саркомами мягких тканей 68
3.2. Оценка эффективности 1-ой линии химиотерапии у больных саркомами мягких тканей 3.2.1. Оценка медианы времени до прогрессирования 69
3.2.2. Оценка эффективности 1-ой лини лекарственного лечения 80
3.3. Оценка эффективности 2-ой и последующих линий химиотерапии у больных
саркомами мягких тканей 82
3.3.1. Оценка медианы времени до прогрессирования 82
3.3.2. Оценка количества объективных ответов и контроля заболевания 85
3.4. Влияние экспрессии NY-ESO-1 и MAGE A3 на общую выживаемость и эффективность лекарственного лечения больных саркомами мягких тканей 86
3.5. Оценка нежелательных явлений и клинической эффективности вакцинотерапии на основе аутологичных дендритных клеток, нагруженных аллогенным опухолевым лизатом, содержащим РТА 92
3.6. Оценка иммунологической активности химиотерапии и ДК вакцины 95
3.7. Клинические случаи 101
Выводы 118
Практические рекомендации 120
Список литературы
