Введение
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА I. ХИМИЧЕСКИЕ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ФЕНАЗЕПАМА 9
1.1. Синтез феназепама, его метаболитов, их химические и физико-химические свойства 9
1.2. Фармакологические свойства феназепама 13
ГЛАВА 2. МЕТАБОЛИЗМ И КИНЕТИКА РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ФЕНАЗЕПАМА 16
2.1. Основные пути биохимической трансформации феназепама в организме экспериментальных животных 16
2.2. Метаболизм 5-бром-2-хлор-2-аминобензофенона 19
2.3. Распределение феназепама и его метаболитов в тканях и органах различных видов животных. 22
ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ОКИСЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВ НА ЦЕЛОСТНОМ ОРГАНИЗМЕ,И30ЛИР0ВАННЫХ КЛЕТКАХ И МИКРОСОМАХ . 27
3.1. Целостный организм 27
3.2. Изолированные гепатоциты 29
3.3. Микросомы 33
РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ ГЛАВА 4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 38
4.1. Методы исследования окисления феназепама, проводимые на целостном организме 38
4.2. Выделение субклеточных фракций из гомогената печени крыс и мышей 39
4.3. Методика и выделения изолированных гепатоцитов белых крыс 41
4.4. Методы определения активности ферментов окисления ксенобиотиков микросомной
фракции печени крыс 42
4.4.1. Активность НАДШ-цитохром Р-450-редуктазы 43
4.4.2. Определение содержания цитохрома 43
4.4.3. Определение содержания цитохрома Р-450 43
4.4.4. -Гидроксилазная активность 44
4.4.5. Деметилирующая активность 44
4.4.6. Глюкозо-6-фосфатная активность 44
4.4.7. Определение содержания ДіК и FHK 45
4.4.8. Дыхательная активность микросом 45
4.5. Спектральные изменения комплекса цитохрома Р-450 с феназепамом и 3-оксиметаболитом 47
4.6. Постановка опытов 47
4.7. Определение феназепама и его метаболитов в постинкубационных жидкостях и в продуктах экскреции (аналитические методы определения) 48
4.8. Математическая обработка 51
4.8.1. Регрессионный анализ 51
4.8.2. Оптимизация метода экскреции С-феназепама и его метаболитов из гомогенатов печени крыс 52
4.8.3. Дисперсионный анализ 54
4.8.4. Особый вариант двухфакторного дисперсионного комплекса (достоверность различий двух рядов регрессии) 56
4.8.5. Расчет электронной плотности молекул
I,4-бенздиазепинов 57
ГЛАВА 5. ВЫВЕДЕНИЕ ФЕНАЗЕПАМА И ЕГО МЕТАБОЛИТОВ ИЗ ОРГАНИЗМА РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ 58
5.1. Метаболизм и экскреция феназепама у кроликов 59
5.2. Экскреция феназепама и его метаболитов у
диких норок 64
5.3. Метаболизм феназепама в организме кур 67
ГЛАВА 6. ОКИСЛЕНИЕ ФЕНАЗЕПАМА В ИЗОЖРОВАННЫХ ГЕПАТОЩТАХ БЕЛЫХ КРЫС 79
6.1. Распределение феназепама и его метаболитов в субклеточных фракциях гепатоцитов крысмышей 91
ГЛАВА 7. ОКИСЛЕНИЕ ФЕНАЗЕШША МИКРОСОМАМИ ПЕЧЕНИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ 100
7.1. Метаболизм феназепама в микросомах печени экспериментальных животных 100
7.2. Ферментативная кинетика окисления феназепама монооксигеназами микросом печени животных 106
7.3. Механизмы реакций окисления феназепама в биологических мембранах 123
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 136
ВЫВОДЫ 140
ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ 141
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 142
