ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................................... 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................... 15
1.1 Тайтин как структурная единица саркомера..........................................................15
1.2 Тайтин и механотрансдукция ..................................................................................17
1.2.1 Влияние изоформ тайтина на жесткость и растяжимость саркомера ........... 18
1.2.2 Регуляция жесткости молекулы тайтина посредством фосфорилирования. 23
1.2.3 Посттрансляционные модификации тайтина, связанные с кислородным
голоданием.................................................................................................................... 26
1.3 Тайтин и структурные особенности миокарда. Варианты гена тайтина в
контрольной группе, укорачивающие варианты гена TTN.........................................28
1.4 Генетические варианты тайтина и врожденные заболевания миокарда.............30
1.5 Тайтин и приобретенные патологии миокарда ......................................................... 41
1.5.1 Кардиомиопатии, индуцированные химиотерапией....................................... 41
1.5.2 Алкогольные кардиомиопатии .......................................................................... 43
1.5.3 Перипартальная кардиомиопатия ..................................................................... 44
1.6 Актуальность исследования укорачивающих вариантов гена TTN у пациентов с
хронической сердечной недостаточностью, обусловленной приобретенными
заболеваниями миокарда................................................................................................46
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ......................................... 50
2.1 Материал исследования............................................................................................50
2.2 Инструментально–лабораторные методы исследования......................................52
2.2.1. Выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты .............................................. 52
2.2.2 Секвенирование по Сэнгеру .............................................................................. 53
2.2.3 Ультразвуковая обработка дезоксирибонуклеиновой кислоты..................... 54
2.2.4 Подготовка библиотек для секвенирования нового поколения..................... 55
2.2.5 Секвенирование нового поколения................................................................... 58
2.3 Методы статистической обработки результатов ...................................................... 593
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ................................ 61
3.1 Распределение вариантов в генах TTN и RBM20 в группе жителей СанктПетербурга .......................................................................................................................61
3.1.1. Распределение вариантов в доменной структуре тайтина в группе жителей
Санкт-Петербурга ........................................................................................................ 68
3.2 Спектр вариантов в генах TTN и RBM20 среди пациентов с различными типами
кардиомиопатий ..............................................................................................................70
3.2.1 Варианты в генах TTN и RBM20 в группе пациентов с различными типами
кардиомиопатий ........................................................................................................... 71
3.2.2 Клинические примеры кардиомиопатий с дилатационным фенотипом,
обусловленных вариантами в гене TTN..................................................................... 78
3.2.3 Клинические примеры некомпактного левого желудочка, обусловленного
вариантами в гене TTN ................................................................................................ 82
3.2.4 Клинические примеры кардиомиопатий со смешанным фенотипом или
трансформацией фенотипов, обусловленные вариантами в гене TTN................... 84
3.2.5 Клинический пример кардиомиопатий с аритмогенным фенотипом,
ассоциированный с вариантом в гене RBM20........................................................... 92
3.2.6 Особенности клинической картины кардиомиопатий, ассоциированных с
мутациями в генах TTN и RBM20 у пациентов детского возраста. ........................ 95
3.2.7 Спектр непатогенных вариантов в генах TTN и RBM20 у пациентов с
кардиомиопатиями и причинными вариантами в других генах ........................... 109
3.2.8. Распределение укорачивающих вариантов по доменной структуре тайтина
у пациентов с кардиомиопатиями ............................................................................ 114
3.3 Спектр вариантов в генах TTN и RBM20 у пациентов с хронической сердечной
недостаточностью .........................................................................................................115
3.3.1 Распределение патогенных вариантов по доменной структуре тайтина у
пациентов с хронической сердечной недостаточностью....................................... 136
3.3.2 Влияние укорачивающих вариантов в гене TTN и полиморфных вариантов в
гене RBM20 на вероятность развития хронической сердечной недостаточности со
сниженной фракцией выброса.................................................................................. 1374
3.4 Сравнение распределения выявленных генетических вариантов в доменной
структуре тайтина .........................................................................................................140
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ................................................................. 144
ВЫВОДЫ.......................................................................................................................... 161
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.......................................................................... 163
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ......................................... 164
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.............................................................................................. 165
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................................ 167
ПРИЛОЖЕНИЕ ................................................................................................................ 190
Приложение 1. Список исследованных генов и их локализация у пациентов с
кардиомиопатиями........................................................................................................190
