Введение
I. Обзор литературы 15
1.1. Физиологическая роль фолатного обмена и метаболизм гомоцистеина 15
1.2. Молекулярно-генетические и негенетические факторы риска гипергомоцистеинемии 19
1.3. Заболевания, ассоциированные с нарушениями фолатного обмена 23
1.3.1. Гипергомоцистеинемия и соматическая патология 23
1.3.2. Нарушения метаболизма гомоцистеина и канцерогенез 25
1.3.3. Рак молочной железы: эпидемиология, этиология и патогенез 29
1.3.4. Доброкачественные заболевания молочных желез: эпидемиология, этиология и патогенез 33
1.4. Генетический полиморфизм генов белков фолатного метаболизма в патогенезе пролиферативных заболеваний 36
1.5. Заключение 39
II. Материалы и методы исследования 41
2.1. Общая характеристика клинического материала 41
2.2. Развернутая характеристика групп исследования 42
2.2.1. Характеристика группы контроля 42
2.2.2. Характеристика группы больных ПЗМЖ 44
2.3. Методы исследования 54
2.3.1. Клинические методы исследования 54
2.3.2. Инструментальные методы исследования 54
2.3.3. Иммуногистохимическое исследование 54
2.3.4. Лабораторные методы исследования 55
2.3.4.1. Определение концентрации аминотиолов в сыворотке крови и супернатанте гомогената ткани 55
2.3.4. Молекулярно-генетические исследования 56
2.4. Методы статистической обработки 57
III. Результаты собственных исследований 59
3.1. Частота полиморфных генетических маркеров в группах наблюдения 59
3.1.1. Сравнительная частота полиморфизма генов белков фолатного цикла (MTHFR-677C T, MTHFR-1298A C, MTRR-66A G, MTR-2756A G) у больных пролиферативными заболеваниями молочной железы в Забайкальском крае 59
3.1.2. Полиморфизм генов белков фолатного цикла у больных раком молочной железы в зависимости от гистологического типа опухоли 65
3.1.3. Полиморфизм генов белков фолатного цикла у больных раком молочной железы в зависимости от молекулярного подтипа опухоли 69
3.1.4. Прогнозирование возникновения пролиферативных заболеваний молочной железы в зависимости от генетических полиморфизмов 73
3.2. Концентрация аминотиолов у больных пролиферативными заболеваниями молочной железы 75
3.2.1. Концентрация аминотиолов в сыворотке крови у больных пролиферативными заболеваниями молочной железы 75
3.2.2. Концентрация аминотиолов в опухолевой ткани молочной железы у больных пролиферативными заболеваниями молочной железы 84
3.2.3. Взаимосвязь концентрации аминотиолов в сыворотке крови и ткани молочной железы у больных пролиферативными заболеваниями молочной железы 92
3.3. Носительство генетического полиморфизма и концентрация аминотиолов у больных пролиферативными заболеваниями молочной железы 94
3.3.1. Взаимосвязь носительства отдельного полиморфизма генов фолатного обмена и концентрации аминотиолов в сыворотке и ткани молочной железы 94
3.3.2. Взаимосвязь комплексного носительства рисковых аллелей генов фолатного обмена и концентрации тиолов в сыворотке и ткани молочной железы 102
3.3.3. Корреляционный анализ генетического индекса и концентрации тиолов в сыворотке и ткани молочной железы 106
IV. Обсуждение полученных результатов 111
V. Выводы 136
VI. Практические рекомендации 139
VII. Список литературы 140
