Введение
1. Обзор литературы 12
1.1. Причины вариабельности фармакологического ответа при применении лекарственных средств 12
1.2. Цитохромы Р450: общие представления и классификация 14
1.3. Роль цитохрома Р450 2D6 в биотрансформации лекарственных средств 16
1.4. Полиморфизм гена CYP2D6 18
1.4.1. Аллели, отличающиеся от «дикого типа» однонуклеотидной заменой 19
1.4.2. Аллели, отличающиеся от «дикого типа» нескольким однонуклеотидными заменами 20
1.4.3. Аллели с делециями 22
1.4.4. Аллели с инсерциями 22
1.5. Фенотипические классы цитохрома Р450 2D6: проблема классификации 23
1.6. Этнические особенности полиморфизма гена CYP2D6 26
1.7. Фармакокинетика и фармакогенетика Р-адреноблокатора бисопролола 30
1.8. Фармакокинетика и фармакогенетика Р-адреноблокатора метопролола 33
1.9. Влияние полиморфизма гена CYP2D6 на метаболизм других р-адреноблокаторов 44
1.10. Влияние полиморфизма гена ADRB1 на фармакодинамику Р-адреноблокаторов у больных хронической сердечной недостаточностью 46
1.11. Влияние полиморфизма гена CYPD2D6 на фармакокинетику психотропных лекарственных средств 47
1.12. Ассоциация полиморфизма гена CYP2D6 с. эффективностью и безопасностью применения симвастатина 52
1.13. Отсутствие должного терапевтического эффекта, связанное с полиморфизмом гена CYP2D6 52
1.14. Проблема изучения влияния полиморфизма гена CYP2D6 xна фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств 52
2. Материалы и методы 62
2.1. Реактивы и ферменты 62
2.2. Расходные материалы 65
2.3. Буферные растворы 65
2.4. Характеристика групп пациентов, включенных в исследование 66
2.5. Определение равновесной концентрации метопролола 68
2.6. Выделение геномной ДНК 68
2.7. Подбор праймеров для ПЦР 69
2.8. Амплификация ДНК 70
2.9. Расщепление продуктов амплификации рестриктазой 70 PspN4I
2.10. Электрофоретическое разделение ДНК 71
2.11. Статистическая обработка результатов 72
2.11.1. Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов. Критерий х2-72
2.11.2. Проверка выполнимости в выборках закона Харди- Вайнберга. 73
2.11.3. Оценка концентрационных различий. Критерий Манна-Уитни 74
3. Результаты и обсуждения 75
3.1. Проверка соответствия соотношения генотипов в изученных выборках закону Харди-Вайнберга 75
3.2. Полиморфный маркер G1846A гена CYP2D6 и заболеваемость артериальной гипертензией в группе беременных 77
3.3. Полиморфный маркер G1846A гена CYP2D6 и особенности дозирования бисопролола у беременных с артериальной гипертензией 80
3.4. Полиморфный маркер G1846A гена CYP2D6 и заболеваемость ишемической болезнью сердца 82
3.5. Полиморфный маркер G1846A гена CYP2D6 и особенности дозирования метопролола у пациентов с ишемической болезнью сердца 85
3.6. Полиморфный маркер G1846A гена CYP2D6 и развитие нежелательных лекарственных реакций при применении метопролола 93
Заключение 94
Выводы 98
Список литературы 99
