Введение
1. Ишемический инсульт как комплексное полигенное заболевание
1.1. Этиопатогенез ишемического инсульта и факторы риска 14
1.2. Значение генетических факторов для развития ИИ 22
1.2.1. Моногенные формы ИИ 22
1.2.2. Полигенные мультифакториальные формы ИИ 24
1.2.3.Экспериментальные модели для изучения генетики ИИ 25
1.3. Поиск генов, определяющих предрасположенность к полигенным формам ИИ 26
1.3.1. Гены системы липидного метаболизма 29
1.3.2. Ген eNOS системы продукции оксида азота 32
1.3.3. Гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы 34
1.3.4. Ген метилентетрагидрофолатредуктазы 34
1.3.5. Гены системы свертывания крови 35
1.3.6. Гены, кодирующие компоненты системы воспаления 36
1.3.7. Полный геномный поиск и мета-анализ 42
1.4. Выбор генов-кандидатов и их полиморфных участков для настоящего исследования 44
1.4.1. Ген CTLA4, его белковый продукт и полиморфизм 44
1.4.2. Ген PDE4D, его белковый продукт и полиморфизм 46
1.4.3. Ген IL4, его белковый продукт и полиморфизм 47
1.4.4. Ген TNF, его белковый продукт и полиморфизм 48
1.4.5. Ген LTA, его белковый продукт и полиморфизм 50
1.4.6. Ген IL6, его белковый продукт и полиморфизм 51
1.4.7. Ген IFNG, его белковый продукт и полиморфизм 53
1.4.8. Ген TGFB1, его белковый продукт и полиморфизм 54
2. Материалы и методы 58
2.1. Объект исследования 58
2.2. Использованные реактивы 58
2.3. Выделение геномной ДНК из периферической крови 59
2.4. Геномное типирование 60
2.4.1. Геномное типирование полиморфного участка 49A>G гена CTLA4 61
2.4.2. Геномное типирование полиморфных участков 41G>A и 87C>T гена PDE4D 62
2.4.3. Геномное типирование полиморфного участка 590C>T гена IL4 63
2.4.4. Геномное типирование полиморфного участка 308A>G гена TNF 64
2.4.5. Геномное типирование полиморфного участка 252А>G гена LTA 66
2.4.6. Геномное типирование полиморфного участка 174G>C гена IL6 67
2.4.7. Геномное типирование полиморфного участка 874A>T гена IFNG 68
2.4.8. Геномное типирование полиморфного участка 509С>Т гена TGFB1 70
2.4.9. Геномное типирование полиморфного участка 869T>C гена TGFB1 71
2.4.10. Геномное типирование полиморфного участка 915G>C гена TGFB1 72
2.5. Статистический анализ 73
3. Результаты и их обсуждение 75
3.1. Анализ ассоциации полиморфных участков исследуемых генов с развитием ИИ 76
3.1.1. Полиморфные участки 49A>G гена CTLA4, 590C>T гена IL4, 308A>G гена TNF, 252 A>G гена LTA 76
3.1.2. Полиморфный участок 174G>C гена интерлейкина 6 (IL6) 78
3.1.3. Полиморфные участки SNP41G>A и SNP87C>T гена фосфодиэстеразы 4D (PDE4D) 83
3.1.4. Полиморфные участки 509С>Т, 869T>C и 915G>C гена трансформирующего фактора роста 1 (TGF1) 87
3.1.5. Полиморфный участок 874A>T гена интерферона гамма (IFNG) 92
3.2 Анализ ассоциации полиморфизма –174G>C гена IL6 с уровнями
фибриногена и показателями тромбоцитарного гемостаза в плазме крови 96
3.3. Анализ ассоциации сочетаний аллелей и генотипов полиморфных участков генов CTLA4, PDE4D, IL4, TNF, LTA, IL6, IFNG, TGFB1 с использованием алгоритма APSampler 97
Заключение 110
Выводы 112
Список использованной литературы 114
