Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1 Системы пероральной доставки лекарственных веществ 16
1.2 Принципы математического моделирования высвобождения лекарственных веществ из систем пероральной доставки 17
1.3 Использование поли(мет)акрилатов - сополимеров торговой марки Eudragit в технологии пероральных систем доставки лекарственных веществ 22
1.4 Интерполимерные комплексы как носители в пероральных системах контролируемой доставки лекарственных веществ 25
1.5 Направленная доставка лекарственных веществ в толстый кишечник 30
1.6 Гастроретентивные системы доставки лекарственных веществ 34
Глава 2. Объекты и методы исследования 40
2.1. Объекты исследования 40
2.1.1. Eudragit L 100 40
2.1.2. EudragitL 100-55 40
2.1.3. Eudragit S 100 41
2.1.4. EudragitЕРО 42
2.1.5. Диклофенак натрия 42
2.1.6. Теофиллин 43
2.1.7. Индометацин 43
2.1.8. Ацикловир 44
2.1.9. Метронидазол 45
2.1.10. Пропранолола гидрохлорид 45
2.1.11. Метформина гидрохлорид 45
2.1.12.Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 100мг «Вольтарен ретард» 46
2.1.13. Таблетки пролонгированного действия «Теопэк», 200мг 46
2.1.14. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, «Ортофен», 25мг..46
2.1.15. Таблетки, покрытые оболочкой, «Индометацин-Биосинтез», 25мг 46
2.2. Методы исследования 47
2.2.1. Вискозиметрия 47
2.2.2. Гравиметрия 48
2.2.3. ИК-спектроскопия 48
2.2.4. Элементный органический анализ 49
2.2.5. Дифференциальная сканирующая калориметрия с моделируемой температурой 49
2.2.6. Рентгеновская фотоэлеткронная спектроскопия 49
2.2.7. Определение остаточных органических растворителей методом газовой хроматографии 50
2.2.8. Исследование кинетики набухания поликомплексных матриц 52
2.2.9. Тест «Растворение» 53
2.2.10. УФ-спектрофотометрия 54
2.2.11. Высокоэффективная жидкостная хроматография 54
2.2.12. Исследование фармакокинетических параметров диклофенака натрия in vivo 56
2.2.13. Определение острой токсичности 56
2.2.14. Тест «Открытое поле» 57
2.2.15. Ситовой анализ 58
2.2.16. Определение сыпучести и угла естественного откоса 58
2.2.17. Определение насыпного объема 58
2.2.18. Статистическая обработка полученных результатов 59
Глава 3. Получение и физико-химическое исследование ИПК EudragifEPO/SlOO, EPO/L100 и EPO/L100-55 в различных органических средах 60
3.1 Гравиметрическое и вискозиметрическое исследование 60
3.1.1. Гравиметрическое и вискозиметрическое исследование бинарной смеси EudragifEPO/SlOO в органических средах 60
3.1.2. Гравиметрическое и вискозиметрическое исследование бинарных смесей Eudragif EPO/L100 и EudragitEPO/L 100-55 в органических средах 67
3.2. Синтез интерполимерных комплексов EudragifEPO/SlOO, EudragifEPO/L100 и Eudragif EPO/L 100-55 в органических средах при различных условиях 77
3.3. Элементный органический анализ ИПК EudragifEPO/SlOO, Eudragif EPO/L 100 и EudragifEPO/L 100-55, полученных в средах при различных условиях 80
3.4. Исследование структурных особенностей ИПК Eudragif ЕРО/S 100, Eudragif EPO/L 100 и Eudragif EPO/L 100-55, полученных в органических средах при различных условиях, методом ИК-спектроскопии 83
3.5. Исследование природы межмакромолекулярных связей в ИПК EudragifEPO/SlOO методом рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии 90
3.6. Исследование структурных особенностей и доброкачественности ИПК EudragifEPO/SlOO, Eudragif EPO/L 100 и EudragitEPO/L 100-55, полученных в органических средах при различных условиях, методом дифференциальной сканирующей калориметрии с моделируемой температурой 97
3.7. Определение остаточных органических растворителей в синтезированных ИПК 104
Глава 4. Исследование диффузионно-транспортных свойств ИПК EudragifEPO/SlOO, EPO/L100 и EPO/L100-55, полученных в различных органических средах 109
4.1 Исследование набухающей способности матриц на основе ИПК Eudragif EPO/S100, EPO/L 100 и EPO/L 100-55 109
4.2. Исследование высвобождения модельных лекарственных веществ из поликомплексных матриц 122
4.2.1. Исследование высвобождения теофиллина (ТЕО) из поликомплексных матриц на основе химически комплементарных сополимеров Eudragif, полученных в различных средах 123
4.2.2. Исследование высвобождения Диклофенака натрия (ДН) из поликомплексных матриц на основе химически комплементарных сополимеров Eudragif; полученных в различных средах 126
4.2.3. Исследование высвобождения ацикловира (АЦ) из поликомплексных матриц на основе химически комплементарных сополимеров Eudragif, полученных в различных средах 131
4.2.4. Математическое моделирование высвобождения ЛВ из поликомплексных матриц 132
4.2.5. Исследование высвобождения индометацина (ИНД) из поликомплексных матриц на основе Eudragif EPO/S100, полученных в различных средах, в биорелевантных условиях 138
Глава 5. Получение и фармацевтическая оценка гастроретентивной системы доставки на основе ИПК Eudragif ЕРО/ L100 и Eudragit EPO/ S100 147
5.1. Определение набухающей способности ИПК EudragifЕРО/ LI00 и Eudragif ЕРО/ S100 в условиях, имитирующих среду желудка 147
5.2. Исследование набухающей способности ИПК Eudragif ЕРО/ L100 и EudragifEPO/ S100 с флотирующим агентом в условиях, имитирующих нахождение в желудке 151
5.3. Исследование высвобождения модельных лекарственных веществ из гастроретентивных систем на основе ИПК Eudragif ЕРО/ LI 00 и Eudragif ЕРО/ S100 153
5.4. Исследование биофармацевтических свойств гастроретентивной системы доставки метформина с участием ИПК EudragifEPO/ S100 157
Глава 6. Оценка синтезированных интерполимерных комплексов в экспериментах in vivo 161
6.1. Фармакокинетическое исследование интерполимерных комплексов на основе химически комплементарных сополимеров Eudragit 161
6.2. Определение острой токсичности интерполимерных комплексов на основе химически комплементарных сополимеров Eudragit 167
6.3. Оценка исследовательской и двигательной активности животных после введения образцов ИПК на основе химически комплементарных сополимеров Eudragit 170
Глава 7. Определение технологических свойств интерполимерного комплекса EudragirEPO/S 100, полученного в водно-спиртовой среде 172
7.1. Определение фракционного состава порошка ИПК Eudragit EPO/S 100, полученного в водно-спиртовой среде 172
7.2. Определение сыпучести порошка ИПК Eudragit"EPO/S100, полученного в водно-спиртовой среде, в сравнении с индивидуальными сополимерами 173
Общие выводы 179
Список литературы 181
Приложения 205
Благодарности 222
