Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1. Физико-химические свойства адамантана и его производных 15
1.2. Фармакологические свойства производных адамантана 18
1.3. Методы анализа производных адамантана 21
1.3.1. Химические методы анализа 21
1.3.1.1. Химические методы в качественном анализе производных адамантана 21
1.3.1.2. Химические методы в количественном анализе производных адамантана 23
1.3.2. Спектроскопические методы анализа производных адаманта 24
1.3.2.1. Абсорбционная спектроскопия в инфракрасной области спектра.. 25
1.3.2.2. Абсорбционная спектрофотометрия в ультрафиолетовой и
видимой областях спектра 28
1.3.2.3. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса 30
1.3.3. Хроматографические методы анализа производных адамантана 30
1.3.3.1. Тонкослойная хроматография 31
1.3.3.2. Высокоэффективная жидкостная хроматография 33
1.3.3.3. Газожидкостная хроматография 36
1.3.3.4. Применение ГЖХ для определения содержания остаточных органических растворителей в лекарственных средствах 41
1.4. Кемантан. Общая характеристика 43
1.4.1. Фармакологические свойства кемантана. Применение в клинике 43
1.4.2. Способы получения 5-гидроксиадамантан-2-она 45
1.4.3. Постадийный контроль производства субстанции кемантана 49
1.4.4. Контроль качества субстанции кемантана 57
1.4.5. Контроль качества таблеток кемантана 59
1.4.6. Заключение 59
Выводы из обзора литературы 61
ГЛАВА 2. Материалы и методы 62
ГЛАВА 3. Постадийный контроль производства субстанции кемантана 69
3.1. Контроль качества исходного сырья 69
3.1.1. Анализ адамантан-2-она 70
3.1.2. Анализ концентрированных кислот 70
3.1.2.1. Анализ азотной кислоты (определение процентного содержания). 70
3.1.2.2. Анализ серной кислоты (определение процентного содержания)... 70
3.1.2.3. Анализ смеси азотной и серной кислот 71
3.2. Аналитический контроль на стадии получения кемантана 71
3.2.1. Анализ реакционной массы на конец реакции 71
3.2.2. Определение конца отгонки адамантанона из кислой водной массы 71
3.2.3. Определение полноты экстракции кемантана из «водного слоя» 71
3.2.4. Анализ технического кемантана 72
3.2.4.1. Метод тонкослойной хроматографии 72
3.2.4.2. Нитриты / нитраты 73
3.3. Анализ субстанции кемантана после кристаллизации из четыреххлористого углерода 73
3.3.1. Внешний вид 74
3.3.2. Растворимость 74
3.3.3. Определение прозрачности и цветности растворов субстанции кемантана 76
3.3.4. Определение рН растворов субстанции кемантана 76
3.3.5. Спектральные характеристики субстанции кемантана 77
3.3.5.1. Спектроскопия в инфракрасной области 77
3.3.5.1.1. ИК-спектроскопия в средней области спектра 77
3.3.5.1.2. ИК-спектроскопия в ближней области спектра 79
3.3.5.2. Спектроскопия в УФ-области спектра 84
3.3.6. Посторонние примеси. Конроль чистоты субстанции кемантана 86
3.3.6.1. Определение посторонних примесей в технической субстанции кемантана методом ТСХ 86
3.3.6.2. Разработка и валидация методики количественного определения посторонних примесей в субстанции кемантана методом ГЖХ-ПИД 90
3.3.6.3. Разработка и валидация методики определения остаточных органических растворителей в субстанции кемантана 103
3.3.7. Разработка и валидация методики количественного определения субстанции кемантана 118
3.4. Нормы качества технической субстанции кемантана 129
Выводы по главе 3 131
ГЛАВА 4. Контроль качества и стандартизация фармацевтической субстанции кемантан 132
4.1. Фармакопейные показатели качества 132
4.1.1. Внешний вид 132
4.1.2. Растворимость 135
4.1.3. Подлинность 136
4.1.3.1. ИК-спектроскопия 136
4.1.3.2. УФ-спектроскопия 137
4.1.3.3.ЯМР1Н - спектроскопия 137
4.1.4. Определение цветности, прозрачности и степени мутности, рН растворов фармацевтической субстанции кемантана 138
4.1.5. Определение показателя «Температура плавления» 139
4.1.6. Определение летучих веществ и воды 139
4.1.7. Определение посторонних примесей 140
4.1.8. Количественное определение содержания кемантана в фармацевтической субстанции 140
4.1.9. Установление предварительных норм качества стандартного образца субстанции кемантана 141
4.2. Изучение стабильности субстанции кемантана при хранении, установление сроков годности 144
4.3. Установление норм качества фармацевтической субстанции кемантана 147
Выводы по главе 4.. 149
ГЛАВА 5. Разработка методик анализа и стандартизация твердой дозированной лекарственной формы - таблетки кемантана 100 мг 150
5.1. Основные фармакопейные показатели качества таблеток кемантана... 150
5.1.1. Внешний вид 150
5.1.2. Средняя масса таблеток 151
5.1.3. Определение распадаемости таблеток 151
5.1.4. Разработка методики определения посторонних примесей и идентификации кемантана в таблетках 152
5.1.5. Определение содержания действующего вещества в таблетках кемантана 155
5.1.6. Разработка теста «Растворение» для таблеток кемантана 169
5.1.7. Изучение стабильности таблеток кемантана 100 мг при хранении, установление срока годности 183
5.2. Установление норм качества таблеток кемантана 188
Выводы по главе 5. 190
Общие выводы 191
Список литературы
