Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 19
1.1. Биофармация как теоретическая основа технологии лекарственных форм 19
1.2. Факторы, влияющие на биодоступность лекарственных веществ из лекарственных форм 23
1.2.1. Дисперсность и ее влияние на растворимость лекарственных веществ и биофармацевтические характеристики лекарственных форм... 26
1.2.2. Использование полимеров для увеличения биодоступности лекарственных веществ. Метод твердых дисперсий 29
1.3. Определение и особенности понятия «твердые дисперсии» 30
1.4. Классификация твердых дисперсий 34
1.5. Способы приготовления систем лекарственное вещество-носитель... 41
1.5.1. Твердофазовые способы получения 42
1.5.1.1. Совместное диспергирование лекарственного вещества и носителя 42
1.5.1.2. Смешивание лекарственного вещества и носителя 46
1.5.1.3. Прессование смеси лекарственного вещества и носителя 47
1.5.2. Получение твердых дисперсий методом удаления растворителя 47
1.5.2.1. Растворение лекарственного вещества и носителя в общем растворителе с последующим его удалением 49
1.5.2.2. Смешивание растворов лекарственного вещества и носителя с последующим удалением смеси растворителей 50
1.5.2.3. Метод «растирания» 51
1.5.3. Получение твердых дисперсий методом совместного плавления лекарственного вещества с носителем 52
1.5.4. Метод «соосаждения» 53
1.5.5. Растворение лекарственного вещества в растворе носителя 54
1.5.6. «Пассивный метод» 55
1.5.7. Направленный химический синтез твердых дисперсий 56
1.6. Применение твердых дисперсий в фармацевтической технологии как одно из перспективных направлений улучшения биофармацевтических характеристик лекарственных препаратов 58
1.6.1. Оптимизация высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы 58
1.6.1.1. Повышение биологической доступности и фармакологической активности лекарственного вещества за счет увеличения растворимости и скорости высвобождения из лекарственной формы 58
1.6.1.2. Создание лекарственных препаратов пролонгированного действия 66
1.6.1.3. Создание лекарственных форм с контролируемым высвобождением 69
1.6.1.4. Направленный транспорт лекарственных веществ в орган-мишень 72
1.6.2.Устранение нежелательных свойств лекарственных веществ 76
1.6.2.1. Устранение нежелательных побочных реакций лекарственных веществ на организм 76
1.6.2.2. Коррекция неприятного запаха, вкуса лекарственных веществ 80
Г.6;2.3. Повышение стабильности лекарственного препарата при хранении 80
1.6.3. Совершенствование технологии лекарственных форм 82
1.6.3.1. Модификация технологических свойств лекарственных веществ. Оптимизация технологического процесса 82
1.6.3.2. Введение в лекарственную форму химически несовместимых компонентов посредством защиты одного из них включением в комплекс с носителем 83
1.6.3.3. Создание новых для данного лекарственного вещества лекарственных форм 83
1.6.4. Модификация носителя заданными фармакологическими свойствами 85
1.6.5. Влияние на биоконверсию лекарственных веществ в процессе получения и на биотрансформацию в организме 88
1.7. Методы исследования систем лекарственное вещество-носитель 90
1.8. Основы стандартизации и оценки качества твердых дисперсий 93
1.9. Обоснование и выбор объектов исследования 95
1.9.1. Действующие вещества 96
1.9.2. Полимеры - носители твердых дисперсий 107
Экспериментальная часть 117
ГЛАВА 2. Материалы и методы 117
2.1. Объекты исследования 117
2.1.1. Действующие вещества 117
2.1.2. Полимеры - носители твердых дисперсий 122
2.1.3 .Вспомогательные вещества 123
2.2. Методы 125
2.2.1. Приготовление твердых дисперсий 125
2.2.2. Приготовление физических смесей 127
2.2.3. Приготовление микронизированных образцов 127
2.2.4. Приготовление перекристаллизованных образцов (лекарственные вещества после удаления растворителя) 127
2.2.5. Изучение растворимости и кинетики растворения 127
2.2.6. Определение концентрации лекарственных веществ в изучаемых растворах 128
2.2.7. Спектрофотометрические исследования в УФ-области 132
2.2.8. Высокоэффективная жидкостная хроматография 132
2.2.9. Рентгено-фазовый анализ 133
2.2.10. ИК-спектроскопия 134
2.2.11. Микрокристаллоскопический анализ 134
2.2.12. Термический анализ 137
2.2.14. Микробиологические исследования 137
2.2.15. Получение гранулята 139
2.2.16. Методики определения- физико-химических свойств и технологических „ характеристик гранулятов, используемых в производстве таблеток 139
2.2.16.1. Определение сыпучих свойств порошкованных материалов 139
2.2.16.2. Определение угла естественного откоса 141
2.2.16.3. Определение остаточной влажности 141
2.2.16.4. Определение насыпной массы 142
2.2.17. Получение модельных таблеток и капсул 143
2.2.18. Распадаемость 143
2.2.19. Тест «Растворение» 143
2.2.20. Методы статистической обработки .. Г49
Результаты и обсуждение 151
ГЛАВА 3 . Изучение влияния твердых дисперсий на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде лекарственных веществ 151
3.1. Изучение характера высвобождения и растворимости малорастворимых в воде лекарственных веществ из твердых дисперсий с полиэтиленгликолем 158
3.2. Изучение характера высвобождения и растворимости малорастворимых в воде лекарственных веществ из твердых дисперсий с поливинилпирролидоном 162
3.3. Изучение характера высвобождения и- растворимости малорастворимых в воде лекарственных веществ из твердых дисперсий с (3-циклодекстрином 165
ГЛАВА 4. Изучение возможных механизмов изменения растворимости и скорости растворения лекарственных веществ из твердых дисперсий 169
4.1. Результаты рентгено-структурного анализа 169
4.2. Результаты микрокристаллоскопического анализа 173
4.3. Результаты ИК-спектроскопии 187
4.4. Сравнительный анализ влияния микронизации и получения твердых дисперсий на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде лекарственных веществ 192
4.4.1. Изучение влияния микронизации 192
4.4.2. Изучение влияния получения физических смесей 198
4.4.3. Изучение влияния перекристаллизации лекарственных веществ 203
4.5. Результаты термического анализа 206
ГЛАВА 5. Оценка возможности применения твердых дисперсий в технологии лекарственных форм 215
5.1. Изучение влияния твердых дисперсий на антимикробное действие антибиотиков 215
5.2. Исследование кинетики высвобождения лекарственных веществ из модельных таблеток и капсул. Экспериментальное обоснование технологии лекарственных форм твердыми1 дисперсиями 216
5.2.1. Получение гранулятов и порошков для изготовления модельных таблеток и капсул 217
5.2.2,Оценка качества разработанных составов гранул 220"
5.3. Изучение высвобождения лекарственных веществ из модельных таблеток и капсул 223
5.4. Технологические схемы производства твердых лекарственных форм с применением твердых дисперсий 233
5.4.1. Технологическая схема получения таблеток и капсул с твердыми дисперсиями методом влажного гранулирования 233
5.4.2. Технологическая схема получения таблеток с твердыми дисперсиями методом прямого прессования 236
Общие выводы 241
Литература 242
Сокращения 248
Приложения 276
