Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1 Введение 13
1.2 Двойная антиагрегантная терапия при ЧКВ 15
1.3 Современные лабораторные методы оценки реактивности тромбоцитов и их ограничения. 19
1.3.1 Световая трансмиссионная агрегатометрия. 19
1.3.2 Многоканальный анализатор функции тромбоцитов (Multiplate) 20
1.3.3 VerifyNow 21
1.3.4 Анализатор функции тромбоцитов (PFA)-100 и INNOVANCE PFA P2Y 22
1.3.5 Тромбоэластография (ТЭГ) с набором «Platelet Mapping» 23
1.3.6 Проточная цитометрия (ПЦ) и VASP-тест (оценка степени фосфорилирования фосфопротеина, стимулированного вазодилататором) 24
1.3.7 Система Plateletworks 25
1.4 Вариабельность ответа и резистентность к антитромбоцитарным препаратам. 26
1.4.1 Аспирин и его антитромбоцитарный эффект 28
1.4.1.1 Резистентность к аспирину 29
1.4.1.2 Клиническая значимость «резистентности» к аспирину 31
1.4.2 Клопидогрел и его антитромбоцитарный эффект 33
1.4.2.1. Механизмы, ответственные за вариабельность
антитромбоцитарного ответа на прием клопидогрела 34
Основные клинические и демографические факторы 34
1.4.2.3 Лекарственные взаимодействия с клопидогрелом 35
1.4.2.4 Генетические полиморфизмы CYP P450 37
1.5 Ответ на антиагрегантную терапию и клинический исход 47
1.6 Клиническая значимость изменений в антиагрегантной терапии у пациентов с ВРТ 49
1.7 Новое поколение ингибиторов рецепторов P2Y12, применяемых в клинической практике 56
1.7.1 Тиеноперидины 56
1.7.2 Циклопентилтриазолопиридины 58
1.8. Клинические исходы после проведения ЧКВ с имплантацией стентов лекарственным покрытием 59
1.8.1 In-stent рестеноз 59
1.8.2. Тромбоз стента 61
1.8.3. Сопоставление процессов рестенозирования и тромбоза при имплантации стентов с покрытием и без 63
1.9 Воспалительный ответ после ЧКВ и стентирования. 65
1.9.1. С-реактивный белок 67
1.9.2. Растворимый CD40 лиганд 68
1.9.3. Интерлейкин-6 69
1.9.4. Растворимый P-селектин 70
1.9.5 Ингибитор активатора плазминогена-1 72
1.9.6 Фактор фон Виллебранда 73
1.10 Развитие аллергической реакции в ответ на имплантацию стента 75
ГЛАВА 2. Материалы и методы 79
2.1 Дизайн исследования 79
2.2 Клиническая характеристика пациентов 81
2.3 Инструментальные методы обследования 87
2.4 Лабораторные методы обследования 89
2.4.1 Забор и хранение биоматериала 89
2.4.2 Методы оценки реактивности тромбоцитов на фоне ДААТ 90
2.4.3. Определение полиморфизма гена CYP2C19 95
2.5 Ангиопластика и стентирование коронарных артерий 96
2.6. Статистическая обработка данных 97
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 100
3.1 Влияние клинико-функциональных, лабораторных и генетических факторов на высокую реактивность тромбоцитов 100
3.1.1 Частота выявления высокой реактивности тромбоцитов по данным различных лабораторных методов 100
3.1.2 Сравнительная характеристика пациентов с нормальной и высокой реактивностью тромбоцитов на фоне ДААТ, по данным АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов 102
3.1.3 Частота кардиальных событий после ЧКВ и у пациентов с нормальной и высокой реактивностью тромбоцитов на фоне ДААТ (по данным АДФ-индуцированной световой агрегатометрии) 106
3.1.4 Клинико-демографические факторы, ассоциированные с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне ДААТ 108
3.1.5 Выявление лабораторных и генетических факторов, ассоциированных с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне ДААТ .109
3.1.6 Выявление воспалительных факторов, ассоциированных с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне ДААТ 109
3.1.7 Определение независимых факторов высокой реактивности тромбоцитов на фоне ДААТ 112
3.2 Вклад генотипа CYP2C19 в развитие неблагоприятных кардиальных событий у пациентов после ЧКВ с имплантацией стентов с лекарственным покрытием 113
3.2.1 Основные клинико-функциональные и лабораторные показатели у пациентов с различным генотипом до ЧКВ 113
3.2.2 Время до наступления неблагоприятных кардиальных событий после ЧКВ и сравнительная характеристика пациентов с различным генотипом CYP2C19 117
3.3 Предикторы неблагоприятных кардиальных событий у пациентов после ЧКВ с имплантацией стентов с лекарственным покрытием 119
3.3.1 Сравнительная характеристика пациентов с неблагоприятными кардиальными событиями после ЧКВ и без 120
3.3.2 Прогностическое значение клинико-функциональных характеристик в развитии неблагоприятных кардиальных событий 126
3.3.3 Прогностическое значение лабораторных параметров и генотипирования в развитии неблагоприятных кардиальных событий 127
3.3.4 Прогностическое значение характера поражения коронарного русла и периоперативных характеристик ЧКВ в развитии неблагоприятных кардиальных событий 128
3.3.5 Прогностическое значение маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитии неблагоприятных кардиальных событий 129
3.3.6 Определение независимых предикторов развития неблагоприятных кардиальных событий у пациентов после ЧКВ 131
3.4 Предикторы сроков развития неблагоприятных кардиальных событий после ЧКВ 133
3.4.1 Клинические исходы у пациентов с ИБС в ранние и отдаленные сроки после проведения ЧКВ и имплантацией стентов с лекарственным покрытием 133
3.4.2 Определение клинико-функциональных факторов, влияющих на время до развития неблагоприятных кардиальных событий после ЧКВ 135
3.4.3 Определение лабораторных и генетических факторов,
влияющих на время до развития неблагоприятных кардиальных событий после ЧКВ 136
3.4.4 Определение влияния характера поражения коронарного русла и периоперативных характеристик ЧКВ на время развития неблагоприятных кардиальных событий 138
3.4.5 Определение независимых факторов, влияющих на время до развития неблагоприятных кардиальных событий у пациентов после ЧКВ 139
3.5 Динамика изменений агрегации тромбоцитов и воспалительных маркеров в ранние и отдаленные сроки после ЧКВ. 140
3.5.1 Динамика изменений маркеров воспаления и дисфункции эндотелия в общей популяции исследуемых пациентов 141
3.5.2 Динамика изменений маркеров воспаления и дисфункции эндотелия в зависимости от числа стентированных артерий 142
3.5.3 Динамика изменений маркеров воспаления и дисфункции эндотелия в зависимости от числа имплантированных стентов 143
3.5.4 Динамика изменений маркеров воспаления и дисфункции эндотелия в зависимости от типа лекарственного покрытия 144
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов (заключение) 146
Выводы 160
Практические рекомендации 162
Приложение а 163
Список литературы
