ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ ................................................................................................................... 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ......................................................................... 17
1.1. Современные представления об эпидемиологии, классификации и патогенезе
доброкачественной гиперплазии предстательной железы ..................................... 17
1.2. Пoкaзaния к мeдикaмeнтoзнoму лeчeнию пациентов с дoбрoкaчecтвeннoй
гипeрплaзиeй прeдcтaтeльнoй жeлeзы ...................................................................... 22
1.3. Мecтo блoкaтoрoв α1-aдрeнoрeцeптoрoв в тeрaпии пациентов с
дoбрoкaчecтвeннoй гипeрплaзиeй прeдcтaтeльнoй жeлeзы .................................... 24
1.4. Возможный вклад фармакогенетических маркеров в изменение профилей
эффективности и безопасности фармакотерапии с помощью α1-адреноблокаторов
......................................................................................................................... 31
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ............................ 42
2.1. Дизайн исследования ........................................................................................... 42
2.2. Методы обследования пациентов ....................................................................... 45
2.3. Лабораторные методы исследования ................................................................. 47
2.3.1. Определение аллельных вариантов генов CYP2D6, CYP3A4 и
CYP3A5 .................................................................................................................... 47
2.3.2. Фенотипирование CYP3A4 .............................................................................. 52
2.3.3. Определение плазменной концентрации тамсулозина ................................. 53
2.4. Методы статистического анализа результатов исследования ......................... 55
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................................................... 57
3.1. Общая клинико-эпидемиологическая характеристика пациентов, включенных
в исследование ............................................................................................................. 57
3.2. Оценка эффективности и безопасности терапии тамсулозином у пациентов с
СНМП при ДГПЖ ....................................................................................................... 63
3.3. Результаты генотипирования пациентов с СНМП при ДГПЖ по аллельным
вариантам CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5 .................................................................. 69
3
3.4. Выявление фармакогеномных биомаркеров, определяющих эффективность
терапии тамсулозином у пациентов с СНМП при ДГПЖ ...................................... 75
3.4.1. Оценка взаимосвязи между клиническими проявлениями СНМП у
пациентов с ДГПЖ и носительством аллельных вариантов гена CYP2D6 .......... 75
3.4.2. Оценка взаимосвязи между клиническими проявлениями СНМП у
пациентов с ДГПЖ и носительством аллельных вариантов генов CYP3A4 и
CYP3A5 .................................................................................................................... 91
3.5.1. Оценка влияния носительства аллельных вариантов гена CYP2D6 на
безопасность терапии СНМП при ДГПЖ ................................................................. 98
3.5.2. Оценка влияния носительства аллельных вариантов генов CYP3A4 и
CYP3A5 на безопасность терапии СНМП при ДГПЖ .......................................... 101
3.6. Оценка взаимосвязи между фенотипированием и генотипированием по
CYP3A у пациентов с СНМП при ДГПЖ ............................................................... 103
3.7. Оценка взаимосвязи между Cssmin тамсулозина с эффективностью,
безопасностью терапии и с распределением вариантов генов CYP2D6 и
CYP3A ....................................................................................................................... 109
3.7.1. Оценка взаимосвязи между Cssmin тамсулозина с эффективностью терапии
.................................................................................................................. 109
3.7.2. Оценка взаимосвязи между Cssmin тамсулозина с безопасностью
терапии .................................................................................................................. 112
3.7.3. Оценка взаимосвязи между Cssmin тамсулозина с фенотипом
CYP2D6 .................................................................................................................. 114
3.7.4. Оценка взаимосвязи между Cssmin тамсулозина с фенотипом
CYP3A .................................................................................................................. 117
3.8. Построение моделей логистической регрессии для предсказания
эффективности и безопасности терапии тамсулозином у пациентов с СНМП при
ДГПЖ ....................................................................................................................... 119
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ .................................... 122
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ....................................................................................................... 132
ВЫВОДЫ .................................................................................................................. 136
4
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .............................................................. 139
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ................................................................................... 141
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ..................................................................................... 142
ПРИЛОЖЕНИЯ ...................................................................................................... 160
