Оглавление
Список сокращений 4
1. ВВЕДЕНИЕ 6
Положения, выносимые на защиту 9
2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 11
2.1. Препараты на основе металлов 11
2.2. Механизмы активации металлокомплексов 12
2.3. Применение металлокомплексов в онкологии 17
2.3.1. Металлокомплексы платины 17
2.4.2. Металлокомплексы соединений золота 31
2.4.3. Металлоорганические соединения и комплексы олова (IV) 48
2.5. Особенности синтеза металлокомплексов 55
2.5.1. Особенности синтеза металлокомплексов золота (I) 56
2.5.2. Особенности синтеза металлокомплексов олова (IV) 58
2.6. Комбинированная терапия в онкологии 59
2.6.1. Сочетание фотодинамической терапии (ФДТ) с химиотерапией 59
3.ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 64
3.1. Препараты комбинированного действия 64
3.2. S-донорные комплексы золота (I) 66
3.2.1. Поэтапная сборка металлокомплексов Au (I) (путь 1) 67
3.2.3. Изучение биологической активности S-донорных комплексов золота (I) in vitro и
in vivo 71
3.3. С-донорные комплексы золота (I) 76
3.3.1. Поэтапная сборка металлокомплексов Au (I) на молекуле ФС (путь 1) 77
3.3.2. Синтез С-донорных комплексов золота (I) с последующей конъюгацией с
молекулой ФС (путь 2) 80
3.3.3. Изучение биологической активности C-донорных комплексов золота (I) in vitro и
in vivo 83
3.4. N-донорные и O-донорные комплексы олова (IV) 85
3.4.1. Присоединение металлокомплекса олова (IV) к модифицированному ФС (путь 1)
86
3.4.2 Синтез аминокислотных комплексов олова (IV) и их бактериохлориновых
производных (путь 2) 87
3.4.3. Тест на связывание с ДНК O-донорых комплексов олова (IV) 91
3.4.4. Изучение биологической активности конъюгатов дипропокси-БПИ с
комплексами олова (IV) in vitro, 93
4.ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 96
3
4.1. Материалы и методы 96
4.2. Синтез 97
4.2.1. Получение тиолсодержащих производных дипропокси-БПИ 2a и 2b 97
4.2.2. Получение комплексов золота (I) на основе цистеина и аминоэтантиола 98
4.2.3. Получение конъюгатов комплексов золота (I) и дипропокси-БПИ 99
4.2.4. Получение гистидин и гистамин содержащих производных дипропокси-БПИ 101
4.2.4. Получение NHC-гистидин и NHC-гистаминсодержащих производных
дипропокси-БПИ 102
4.2.5. Получение С-донорных комплексов золота (I) на основе NHC-гистидина и NHC
гистамина 103
4.2.6. Синтез конъюгатов С-донорных комплексов золота (I) и дипропокси-БПИ 104
4.2.7. Синтез аминокабоксилатного комплекса олова (IV) 104
4.2.8. Получение карбоксилатных комплексов парааминобензойной кислоты и α
Fmoc-ε-Boc-Лизина 105
4.2.9. Получение конъюгатов карбоксилатных комплексов олова (IV) и дипропокси
БПИ 105
4.3 Молекулярный докинг комплексов олова (IV) 106
4.4 Тест связывания ДНК и комплексов олова (IV) 106
4.5. Приготовление мицеллярных растворов соединений 1, 3a,e, 6, 7a,b, 8a,b, 9a,b,
17,18,19,20 107
4.6. Исследования in vitro S-донорных комплексов золота (I) 107
4.7. Исследования in vitro C-донорных комплексов золота (I) 108
4.8. Исследования in vitro O-донорных комплексов олова (IV) 109
4.8.1. Исследования фотоиндуцированной и темновой цитотоксичности 109
4.8.2 Изучение внутриклеточного распределения 110
4.9. Исследования in vivo S-донорных комплексов золота (I) 110
4.10. Исследования in vivo C-донорных комплексов золота (I) 111
5.ВЫВОДЫ 114
6.СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 115
