Введение
1. Гипоксия и проблема защиты организма от кислородной недостаточности 16
1.1. Классификация гипоксии 16
1.2. Митохондриальная дисфункциия при гипокии 18
1.3. Проблема фармакологической защиты организма от кисло родной недостаточности 21
1.4. Фармакологическая коррекция гипоксии 22
1.4.1 .Синтетические антигипоксанты 23
1.4.1.1. Производные мочевины 24
1.4.1.2. Амиды 29
1.4.1.3. Макроциклы 30
1.4.1.4. Азот- и серусодержащие гетероциклы 33
1.4.1.5. Антиоксиданти 50
1.4.1.6. Другие соединения 53
1.4.2. Биологически активные соединения индола 57
1.4.3. Растительные антигипоксанты 58
2. Синтез соединений 61
2.1. Синтез и свойства ацилгидразонов изатина и индандиона-1,2 63
2.1.1. Производные 3-семикарбазона изатина 63
2.1.2. 2-Тио- и семикарбазоны изатина и их свойства 67
2.1.3. Получение новых гидразонов 1,2-индандиона и его производ ных, исследование их строения 70
2.2. Синтез конденсированных производных индола 72
2.2.1. Получение 2,3-дигидро-3-тиоксо-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола и его производных 72
2.2.2. Получение имидазо[4,5-Ь]индол-2тиона и его производных 73
2.2.3. Новый подход к синтезу тиазоло[5,4-Ь]индолов, получение новых производных и их свойства 77
2.2.4. Синтез 2-алкилтио-З-формилзамещенных производных индола 80
2.3. Экспериментальная часть 82
3. Материалы и методы фармакологического исследования 106
3.1. Экспериментальные животные 106
3.2. Лекарственные средства сравнения и объекты исследования 106
3.3. Методы исследования 113
3.3.1. Методика определения острой токсичности 113
3.3.2. Методики исследования антигипоксического действия 113
3.3.2.1. Гипоксическая (гипобарическая) гипоксия 113
3.3.2.2. Гипоксия с гиперкапнией 114
3.3.2.3. Гемическая гипоксия 114
3.3.2.4. Гистотоксическая гипоксия 114
3.3.3. Методика исследования противоэдематозного действия 115
3.3.4. Методика исследования гепатотропного действия 117
3.3.5. Методики исследования работоспособности 118
3.3.5.1. Определение оптимальной дозы по методике предельного плавания 118
3.3.5.2. Физическая выносливость в неосложненных условиях по методике бега на третбане 118
3.3.5.3. Определение выносливости в условиях гиперкапнии 119
3.3.6. Методика исследования противосудорожного действия 120
3.3.7. Методики исследования мембранотропного действия 120
3.3.8. Статистическая обработка результатов опытов 122
4. Фармакологические исследования новых соединений 123
4.1. Изучение острой токсичности новых соединений 123
4.1.1. Производные имидазо[4,5-Ь]индола 123
4.1.2. Производные тиазоло[5,4-Ь]индола 123
4.1.3. Производные 2-тио-З-формилиндола 124
4.2. Фармакологическая активность ацилгидразонов изатина, индандиона-1,2 и продуктов их циклизации 125
4.2.1. Антигипоксическая активность ацилгидразонов изатина, индандиона-1,2 и продуктов их циклизации 125
4.2.2. Антигипоксическая активность солей 8-метокси-3-(2-мор- фолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола 129
4.2.3. Другие виды фармакологической активности ацилгидразонов изатина и триазиноиндолов 130
4.2.4. Актопротекторные свойства 1 -тиосемикарбазона З.З-дифенилиндандиона-1,2 131
4.3. Фармакологическая активность производных имидазо[4,5-Ь]индола 134
4.3.1. Антигипоксическая активность производных имидазо[4,5-Ь]индола 134
4.3.2. Противосудорожное действие производных имидазо[4,5- Ь]индола 140
4.3.3. Актопротекторная активность 143
4.3.4. Другие виды активности производных имидазо[4,5-Ь]индола.144
4.3.4.1. Противоэдематозное действие 144
4.3.4.2. Гепатопротекторное действие 145
4.3.4.3. Вирусингибирующая активность 145
4.3.5. Обобщение данных по биологической активности производных имидазо[4,5-Ь]индола 145
4.4. Фармакологическая активность производных тиазоло[5,4-Ь]индола 147
4.4.1. Антигипоксическая активность производных тиазоло[5,4-Ь]индола 148
4.4.2. Исследование противоэдематознои активности производных тиазоло [5,4-Ь] индола 156
4.4.3. Гепатопротекторное действие производных тиазоло[5,4-Ь]индола 161
4.4.4. Исследование корреляции между защитным действием при гипоксии, отеке легких и токсическом поражении печени 163
4.4.5. Актопротекторное действие производных тиазоло[5,4-Ь]индола 165
4.4.6. Противосудорожное действие производных тиазоло [5,4-Ь]индола 170
4.4.7. Обобщение данных по биологической активности производных тиазоло[5,4-Ь]индола 171
4.5. Исследование антигипоксических свойств в гомологическом ряду 2-аминотиазола 174
4.6. Фармакологическая активность производных 2-алкилтио- 3-(цианимид)формилиндола 181
4.6.1. Антигипоксическая активность 181
4.6.2. Противоэдематозное действие 183
4.6.3. Гепатопротекторное действие 185
4.6.4. Обобщение данных по биологической ативности производных 2-алкилтио-3-(цианимид)формилиндола 186
5. Изучение мембранотропнои активности соединений тиазолоиндольного ряда 189
5.1. Характеристика ионных каналов 190
5.2. Сравнение антигипоксических свойств исследуемых соединений 194
5.3. Влияние антигипоксантов тиазолоиндольной структуры на калиевые ионные токи 195
5.4. Влияние антигипоксантов тиазолоиндольной структуры на кальциевые ионные токи 199
5.5. Влияние антигипоксантов тиазолоиндольной структуры на натриевые токи 200
5.6. Обобщение результатов мембранотропного исследования 201
6. Обсуждение полученных результатов 204
6.1. Сравнение фармакологических свойств производных имидазо[4,5-Ь]- и тиазоло[5,4-Ь]индола 204
6.1.1 .Антигипоксическая активность 204
6.1.2. Противоэдематозное действие 206
6.1.3. Гепатопротекторное действие 207
6.1.4. Актопротекторное действие 208
6.1.5. Противосудорожное действие 208
6.2. Сравнение фармакологических свойств аналогичных соединений в рядах 1,2,4-триазино[5,6-Ь]- и -[6,5-Ь]индолов 209
6.2.1. Антигипоксическая активность 209
6.2.2. Противоэдематозное действие 209
6.2.3. Гепатопротекторное действие 210
6.2.4. Противовоспалительное действие 210
6.2.5. Актопротекторное действие 211
6.3. Биологическая активность неконденсированных производных индола 211
Заключение 213
Выводы 220
