Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Современные противоопухолевые средства 16
1.2 Разработка новых противоопухолевых препаратов на основе наночастиц для терапии неоплазий 21
1.3. Современные аспекты применения носителей ЛС для доставки противоопухолевых препаратов 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Использованные реактивы и оборудование 34
2.2. Синтез наноструктурированных форм препаратов 36
2.3. Общая характеристика экспериментов на животных 38
2.4. Исследование фармакокинетики противоопухолевого препарата ормустин 39
2.4.1. Исследованные параметры фармакокинетики 39
2.4.2. Методика исследования системной кинетики ормустина 39
2.5. Исследования конъюгатов препаратов с ДНК 40
2.5.1. Исследование острой токсичности конъюгатов препаратов с ДНК 40
2.5.2. Исследование противоопухолевой активности конъюгатов препаратов с ДНК при LLC 2.5.2.1. Методика трансплантации LLC 41
2.5.2.2. Показатели эффективности противоопухолевой терапии при LLC 41
2.5.2.3. Дизайн исследования противоопухолевой активности конъюгатов химиопрепаратов с ДНК 42
2.5.2.4. Гематологические и биохимические исследования 43
2.5.2.5. Гистологические исследования 43
2.6. Исследования конъюгатов препаратов с производными декстрана 44
2.6.1. Исследование острой токсичности конъюгатов препаратов с производными декстрана 44
2.6.2. Исследование противоопухолевой активности полимерсвязанных форм препаратов при АГЗ 44
2.6.2.1. Методика трансплантации АГЗ 44
2.6.2.2. Показатели эффективности противоопухолевой терапии при АГЗ 45
2.6.2.3. Дизайн исследования противоопухолевой активности конъюгатов химиопрепаратов с производными декстрана 45
2.7. Исследования липосомальных форм препаратов 46
2.7.1. Методика управляемой доставки МЛ-доксорубицина 46
2.7.2. Исследование фармакокинетики и тканевого распределения МЛ-доксорубицина 46
2.7.2.1. Дизайн исследования фармакокинетики МЛ-доксорубицина 46
2.7.2.2. Методика хроматографического определения доксорубицина 47
2.7.3. Исследование противоопухолевой активности МЛ-доксорубицина 49
2.8. Исследование эффективности липосомального апротинина для коррекции повреждения легких, индуцированного противоопухолевой химиотерапией 50
2.8.1. Моделирование доксорубицин-индуцированного повреждения легких 50
2.8.2. Дизайн исследования эффективности липосомального апротинина для коррекции СОПЛ 50
2.8.3. Исследование газового состава и кислотно-основного состояния 51
2.9. Фармакокинетическое моделирование 51
2.10. Фармакоэкономическое моделирование 54
2.11. Статистический анализ данных 58
Глава 3. Оптимизация методик синтеза модифицированных химиопрепаратов 60
3.1. Оптимизация выделения модифицированных соединений для противоопухолевой терапии 60
3.2. Применение ультрафильтрации для синтеза наноструктурированных химиопрепаратов 63
3.2.1. Синтез конъюгата ДНК-доксорубицин 63
3.2.2. Синтез конъюгата ДНК-цисплатин 66
3.2.3. Синтез конъюгата ДНК-проспидин 67
3.2.4. Влияние метода очистки на физико-химические свойства конъюгатов химиопрепаратов с ДНК 70
3.2.5. Синтез наночастиц доксорубицин – декстран-сульфат 74
3.3. Синтез МЛ с доксорубицином 76
3.3.1. Синтез коллоидного магнетита 76
3.3.2. Синтез МЛ с доксорубицином 77
3.3. Получение липосомальной дисперсии с апротинином 78
3.4. Использование метода ультрафильтрации при исследовании фармакокинетики химиопрепаратов 81
Глава 4. Оценка активности ДНК-конъюгированных форм противоопухолевых препаратов 91
4.1. Исследование острой токсичности конъюгатов химиопрепаратов с ДНК 95
4.1.1. Результаты исследования острой токсичности доксорубицина 95
4.1.2. Острая токсичность цисплатина 96
4.1.3. Острая токсичность проспидина 97
4.2. Исследование противоопухолевой активности конъюгатов цитостатиков с ДНК 98
4.2.1. Исследование противоопухолевой активности конъюгатов ДНК – доксорубицин 100
4.2.2. Исследование противоопухолевой активности конъюгатов ДНК – цисплатин 110
4.2.3. Исследование противоопухолевой активности конъюгатов ДНК-проспидин 119
Глава 5. Исследование активности химиопрепаратов, конъюгированных с фосфатом декстрана 129
5.1. Исследование острой токсичности конъюгатов химиопрепаратов с ФД 130
5.1.1. Показатели острой токсичности конъюгата ФД-проспидин 131
5.1.2. Результаты исследования острой токсичности конъюгата ФД-доксорубицин 132
5.2. Исследование противоопухолевой активности полимерсвязанной формы проспидина 133
5.3. Исследование противоопухолевой активности полимерсвязанной формы доксорубицина на АГЗ 145
Глава 6. Исследование эффективности липосомальных форм химиопрепаратов в терапии экспериментальных опухолей 155
6.1. Особенности биораспределения и кинетики доксорубицина при его введении в МЛ 156
6.1.1 Системная кинетика 157
6.1.2. Тканевое распределение. 160
6.1.2.1. Фармакокинетика доксорубицина в ткани печени 160
6.1.2.2. Фармакокинетика доксорубицина в ткани селезенки 162
6.1.2.3. Особенности фармакокинетики доксорубицина в почечной ткани 163
6.1.2.4. Фармакокинетика доксорубицина в ткани сердца 166
6.1.2.5. Фармакокинетика доксорубицина в легочной ткани. 167
6.1.2.6. Фармакокинетика доксорубицина в опухолевой ткани 169
6.2. Противоопухолевая эффективность МЛ-доксорубицина 174
6.3. Применение липосомальных препаратов для коррекции некоторых побочных эффектов химиотерапии 183
6.3.1. Результаты исследования летальности на фоне различных схем терапии 183
6.3.2. Результаты исследования оксигенирующей функции легких на фоне различных схем терапии ЛИПЛ 184
Глава 7. Результаты исследования. Фармакокинетическое моделирование направленного транспорта 191
7.1. Однократное введение 191
7.2. Многократное введение 199
Глава 8. Подготовка к клиническим исследованиям модифицированного доксорубицина 210
8.1. Фармакокинетическая оптимизация терапии модифицированной формы доксорубицина 210
8.2. Фармакоэкономические перспективы клинического применения разработанного липосомального доксорубицина 215
Заключение 221
Обсуждение результатов 224
Перспективы дальнейшей разработки темы 234
Выводы 236
Практические рекомендации: 238
Список сокращений 239
Список литературы 241
