Введение
Глава 1 Обзор литературы
1.1 Артериальная гипертензия. Определение. Эпидемиология. Классификация 15
1.2 Современная медикаментозная терапия артериальной гипертензии 17
1.3 Современный рынок антигипертензивных препаратов. Комбинированные антигипертензивные лекарственные средства
1.3.1 Ингибиторы АПФ 19
1.3.2 Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II) 19
1.3.3 р-адреноблокаторы (Р-АБ) 20
1.3.4 Антагонисты кальция (АК) 21
1.3.5 Диуретики 22
1.3.6 Комбинированная антигипертензивная терапия
1.4 Таблетки как лекарственная форма 26
1.5 Современная технология получения таблеток
1.5.1 Подготовка вспомогательных и лекарственных веществ 30
1.5.2 Смешение веществ 31
1.5.3 Гранулирование смеси 32
1.5.4 Таблетирование 35
1.5.5 Покрытие оболочкой 37
1.5.6 Фасовка и упаковка
1.6 Требования к таблеткам. Показатели контроля качества 42
1.7 Современный рынок вспомогательных веществ, используемых для производства таблеток пролонгированного действия
1.7.1 Альгинаты 48
1.7.2 Гидроксипропилметилцеллюлоза 48
1.7.3 Этилцеллюлоза 49
1.7.4 Сополимеры винилового спирта и винилацетата з
1.7.5 Полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот 50
1.7.6 Высокомолекулярные полиэтиленоксиды 52
1.8 Изучение высвобождения действующих веществ из твердой
лекарственной формы 52
1.8.1 Понятие «дженерик» 52
1.8.2 Сравнительный тест кинетики растворения 53
Заключение по обзору литературы 57
Глава 2 Объекты и методы исследования 58
2.1 Объекты исследования 58
2.1.1 Субстанция индапамида 58
2.1.2 Субсанцияамлодипинабесилата 59
2.1.3 Вспомогательные вещества
2.1.3.1 Наполнители 59
2.1.3.2 Связующие вещества 64
2.1.3.3 Пролонгаторы 65
2.1.3.4 Скользящие и смазывающие вещества 66
2.1.3.5 Пленкообразующая композиция 67
2.1.3.6 Вода очищенная 67
2.2 Методы исследования 67
2.2.1 Методы изучения технологических свойств таблеток-ядер 67
2.2.2 Методы определения технологических характеристик порошков... 70
2.2.3 Методика приготовления пленкообразующих растворов 71
2.2.4 Методика определения вязкости пленкообразующих растворов. 71
2.2.5 Методика определения поверхностного натяжения методом отрыва кольца 72
2.2.6 Смеситель для порошкообразных материалов 72
2.2.7 Сушилка-гранулятор 73
2.2.8 Таблеточный пресс 73
2.2.9 Машина для нанесения пленочного покрытия 74
2.2.10 Методика проведения теста «Сравнительная кинетика раство
рения» 75
Глава 3 Изучение технологических и физико-химических свойств АФС. Обоснование выбора лекарственной формы 77
3.1 Результаты изучения технологических свойств субстанции индапамида 77
3.2 Результаты изучения технологических свойств субстанции амлодипина бесилата 78
3.3 Метод определения формы частиц АФС и распределения частиц АФС по размеру методом лазерной дифракции света 79
3.4 Результаты стрессовых испытаний АФС 79
3.4.1 Методика проведения стрессовых испытаний 80
3.4.2 Результаты принудительного разложения субстанции амлодипина бесилата 85
3.4.3 Результаты принудительного разложения субстанции индапамида 86
3.5 Оценка совместимости АФС и вспомогательных веществ 87
3.5.1 Методика определения совместимости АФС друг с другом и вспомогательными веществами 88
3.6 Обоснование выбора лекарственной формы 90
3.6.1 Изучение кинетики высвобождения действующего вещества из препарата «Арифон ретард таблетки с контролируемым высвобождением, покрытые оболочкой, 1,5 мг» 91
3.6.2 Методика определения кинетики растворения препарата Арифон ретард 91
3.6.3 Изучение кинетики высвобождения действующего веществ из препарата «Норваск таблетки 5 мг и 10 мг» 94
3.6.4 Методика определения кинетики растворения препарата «Норваск таблетки 5 мг и 10 мг» 95
3.6.5 Выбор лекарственной формы 97
Выводы по главе 3 98
Глава 4 Разработка состава и технологии таблеток-ядер пролонгированного действия Индапамид 1,5 мг 99
4.1 Исследование возможности применения метода прямого прессования 99
4.1.1 Методика определения однородности индапамида в массе для
таблетирования 101
4.2 Разработка состава и технологии таблеток-ядер Индапамид 1,5 мг, производимых методом влажного гранулирования 102
4.3 Изучение влияния ВВ и технологических факторов на профиль высвобождения индапамида из таблеток-ядер пролонгированного действия 1 4.4 Оптимизация технологии изготовления таблеток-ядер пролонгированного действия Индапамид 1,5 мг (методом влажного гранулирования) 108
4.5 Контроль качества таблеток-ядер пролонгированного действия Индапамид 1,5 мг 117
4.5.1 Методики контроля качества таблеток-ядер Индапамид 1,5 мг 119
Выводы по главе 4 124
Глава 5 Разработка состава и технологии нанесения пленочного покрытия, содержащего амлодипина бесилат 125
5.1 Состав покрытия 125
5.2 Исследование свойств таблеток-ядер и пленкообразующих суспензий 126
5.2.1 Изучение вязкости пленкообразующих суспензий 126
5.2.2 Изучение гигроскопичности таблеток-ядер пролонгированного действия Индапамид 1,5 мг 128
5.2.3 Изучение прочности таблеток-ядер пролонгированного действия Индапамид 1,5 мг 128
5.2.4 Изучение влияния концентрации пленкообразующей суспензии на поверхностное натяжение 129 5.2.5 Изучение смачиваемости таблеток-ядер Индапамид 1,5 мг и расчет
работы адгезии 130
5.3 Разработка технологии нанесения пленкообразующей суспензии, содержащей амлодипина бесилат, на таблетки-ядра пролонгированного действия Индапамид 1,5 мг 132
5.3.1 Состав стандартной загрузки коатера 132
5.3.2 Приготовление пленкообразующей суспензии, содержащей амлодипина бесилат 132
5.3.3 Изучение влияния технологического режима нанесения пленочной оболочки на качество покрытия 133
5.4 Контроль качества препарат «Инданорм таблетки модифицированного высвобождения 2,5 мг + 1,5 мг, 5 мг + 1,5 мг и 10 мг и 1,5 мг» 142
5.4.1 Методики контроля качества препарата «Инданорм таблетки модифицированного высвобождения 2,5 мг + 1,5 мг, 5 мг + 1,5 мг и 10 мг и 1,5 мг» 144
Выводы по главе 5 158
Заключение 159
Список литературы
