Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1. Медико-биологические предпосылки поиска и разработки новых анксиолитиков 14
1.1.1. Основные типы тревожных расстройств 14
1.1.2. Патогенетические механизмы тревожных расстройств 18
1.1.3. Современная фармакотерапия тревожных расстройств 27
1.1.4. Особенности патогенеза тревожных расстройств при алкоголизме 31
1.2. Методологические особенности разработки новых анксиолитиков 36
1.2.1. Оценка тревожных состояний у мелких лабораторных животных 37
1.2.2. Экспериментальные модели тревожности 39
1.3. Холеідистокининовая система как фармакологическая «мишень» фармакотерапии тревожных расстройств 48
1.3.1. Рецепторы холецистокинина 50
1.3.2. Антагонисты ХЦК-рецепторов 55
1.3.3. Поиск новых антагонистов ХЦК-рецепторов 61
1.3.4. Функциональное значение ХЦК и его рецепторов в организме 64
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 77
2.1. Животные 77
2.2. Препараты 78
2.3. Методы исследования 79
2.3.1. Радиолигандный метод 79
2.3.2. Поведенческие методы исследования 81
2.3.3. Определение содержания моноаминов и их метаболитов в отдельных структурах мозга с использованием метода ВЭЖХ 95
ГЛАВА 3. Исследование структурно функциональной зависимости в ряду аналогов тетрапептида холецистокинина1 97
3.1. Изучение влияния длины спейсеров на взаимосвязь «структура-активность» в ряду трипептоидных ретро-аналогов хцк 4 97
3.2. Изучение влияния индолильного фармакофорного фрагмента на взаимосвязь «структура-активность» в ряду ретро-аналогов хцк-4 100
3.3. Изучение влияния природы с-концевого замещения на взаимосвязь «структура-активность» в ряду трипептоидных ретро-аналогов ХЦК-4 102
ГЛАВА 4. Исследование характера рецепторных взаимодействий соединения ГБ-115 105
ГЛАВА 5. Исследование психотропных свойств соединения гб-115 112
5.1. Изучение анксиолитической активности соединения ГБ-1 112
5.1.1. Влияние ГБ-115 на поведение лабораторных животных в тесте ОП 112
5.1.2. Изучение влияния ГБ-115 на поведение лабораторных животных в тесте ПКЛ 119
5.1.3. Изучение влияния ГБ-115 на поведение крыс в тесте «конфликтная ситуация» 129
5.1.4. Изучение механизма анксиолитического действия ГБ-115 в опытах in vivo 131
5.2. Изучение антиалкогольной активности соединения ГБ 115 141
5.2.1. Влияние ГБ-115 на продолжительность этанолового наркоза 141
5.2.2. Оценка влияния ГБ-115 на добровольное потребление раствора этанола в условиях экспериментального алкоголизма 144
5.2.3. Влияние ГБ-115 на поведение беспородных крыс при «отмене» этанола 147
5.3. ИЗУЧЕНИЕ АНТИНОЦИЦЕПТИВНОЙ АКТИВНОСТИ ГБ-115 151
5.3.1. Оценка эффектов ГБ-115 при химической стимуляции ноцицепторов в тесте «уксусные корчи» 151
5.3.2. Оценка эффектов ГБ-115 в тесте «горячая пластинка» при термической стимуляции ноцицепторов 156
5.3.3. Оценка эффектов ГБ-115 в тесте «отдергивание хвоста» при термической стимуляции ноцицепторов 156
5.3.4. Оценка влияния ГБ-115 на индуцированную морфином анальгезию при термической стимуляции ноцицепторов
5.4. Оценка антидепрессивной активности гб-115 163
5.5. Оценка антиаддиктивных свойств ГБ-115 1
5.5.1. Влияние ГБ-115 на поведение крыс в условиях отмены бензодиазепиновых транквилизаторов у животных со сформировавшейся «лекарственной зависимостью» 166
5.5.2. Влияние ГБ-115 на синтез и метаболизм моноаминов в отдельных структурах мозга у крыс при моделировании синдрома отмены диазепама в опытах ex vivo 171
ГЛАВА 6. Исследование общей фармакологической активности соединения гб-115 174
6.1. Оценка влияния гб-115 на координацию движений 174
6.2. Оценка противосудорожной актив ности гб-115 174
6.3. Оценка влияния гб-115 на мнестические функции3 176
6.4. Влияние гб-115 на сердечно-сосудистую и дыхательную систему
6.4.1. Влияние ГБ-115 на частоту дыхания и возникновение патологических форм дыхания у кроликов 178
6.4.2. Изучение влияния соединения ГБ-115 на ЭКГ у крыс
6.5. Изучение психотропных эффектов гб-115 при длительном применении5 182
6.6. Изучение аддиктивного потенциала гб-115
6.6.1. Оценка первичных подкрепляющих свойств ГБ-1156 187
6.6.2. Оценка вторичных подкрепляющих свойств ГБ-115 190
Заключение 192
Выводы 208
Список литературы
