ВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................................................6
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ............................................................................................13
1.1. Технология получения полипиллов как персонализированной лекарственной формы.....13
1.1.1. Многослойные таблетки.....................................................................................................13
1.1.2. Лекарственные формы, состоящие из мультичастиц......................................................16
1.1.3. Особенности технологии мини-таблеток .........................................................................18
1.1.4. Современные системы дозирования и упаковки мультичастиц ....................................19
1.2. Технологические подходы к повышению биодоступности труднорастворимых
лекарственных средств.....................................................................................................................23
1.2.1. Образование комплексов включения с циклодекстринами............................................25
1.2.2. Образование твердых дисперсных систем .......................................................................29
1.3. Матричные системы в технологии твердых лекарственных форм с пролонгированным
высвобождением ...............................................................................................................................33
1.4. Современные группы антигипертензивных средств и их рациональные комбинации ......38
1.5. Преимущества и ограничения использования полипиллов в терапии артериальной
гипертензии .......................................................................................................................................40
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 1.....................................................................................................................43
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ..........................................................................................44
2.1. Объекты исследования ..............................................................................................................44
2.1.1. Активные фармацевтические субстанции (АФС)............................................................44
2.1.2. Вспомогательные вещества ...............................................................................................46
2.1.3. Твердые желатиновые капсулы.........................................................................................52
2.2. Оборудование.............................................................................................................................52
2.3. Методы исследования ...............................................................................................................55
2.3.1. Определение физико-химических и технологических свойств АФС............................55
2.3.2. Определение технологических свойств таблеточных смесей ........................................58
2.3.3. Приготовление пленкообразующих суспензий ...............................................................58
2.3.4 Определение физико-химических свойств пленкообразующих суспензий...................58
2.3.5. Контроль качества мини-таблеток ....................................................................................61
2.3.5.1. Методики контроля качества мини-таблеток амлодипина......................................61
2.3.5.2. Методики контроля качества мини-таблеток кандесартана....................................64
2.3.5.3. Методики контроля качества мини-таблеток индапамида ......................................67
2.3.5.4. Изучение кинетики растворения мини-таблеток......................................................70
2.3.5.5. Изучение стабильности ...............................................................................................71
3
ГЛАВА 3. КОНЦЕПЦИЯ «ПОЛИПИЛЛ» В ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ...............................................................................................73
3.1. Обоснование оригинальной антигипертензивной комбинации............................................73
3.2. Обоснование лекарственной формы и варианты наполнения полипилла ...........................75
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 3.....................................................................................................................80
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ МИНИ-ТАБЛЕТОК
АМЛОДИПИНА..................................................................................................................................81
4.1. Изучение физико-химических и технологических свойств АФС амлодипина безилата ...81
4.2. Планируемый профиль продукта .............................................................................................82
4.3. Разработка состава и технологии мини-таблеток амлодипина 2,5 мг ..................................83
4.3.1. Выбор вспомогательных веществ группы наполнителей...............................................83
4.3.1.1. Выбор марки лактозы моногидрата ...........................................................................83
4.3.1.2. Выбор марки микрокристаллической целлюлозы....................................................85
4.3.2. Разработка состава и технологии получения мини-таблеток амлодипина 2,5 мг
методом прямого прессования.....................................................................................................87
4.3.3. Контроль качества мини-таблеток амлодипина 2,5 мг ...................................................88
4.4. Разработка состава и технологии, контроль качества мини-таблеток амлодипина 5 мг....91
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 4.....................................................................................................................94
ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ МИНИ-ТАБЛЕТОК
КАНДЕСАРТАНА ..............................................................................................................................95
5.1. Изучение физико-химических и технологических свойств АФС кандесартана
цилексетила .......................................................................................................................................95
5.2. Планируемый профиль продукта и технологические подходы к повышению
биодоступности кандесартана .........................................................................................................96
5.3. Разработка состава и технологии мини-таблеток кандесартана 8 мг, содержащих комплекс
включения с β-циклодекстрином (β-ЦД)........................................................................................98
5.3.1. Методы получения комплекса включения с β-ЦД..........................................................98
5.3.2. Разработка состава и технологии мини-таблеток кандесартана 8 мг, содержащих
комплекс включения с β-ЦД, методом прямого прессования................................................100
5.3.3. Разработка состава и технологии мини-таблеток кандесартана 8 мг, содержащих
комплекс включения с β-ЦД, методом влажного гранулирования .......................................104
5.3.4. Оценка влияния образования комплекса включения с β-ЦД на профиль высвобождения
кандесартана 8 мг из мини-таблеток.........................................................................................109
5.4. Разработка состава и технологии мини-таблеток кандесартана 8 мг, содержащих твердую
дисперсную систему (ТДС)............................................................................................................111
4
5.4.1. Технология получения ТДС методом экструзии горячего расплава ...........................111
5.4.2. Разработка состава и технологии мини-таблеток кандесартана 8 мг, содержащих
ТДС...............................................................................................................................................114
5.4.3. Оценка влияния образования ТДС на профиль высвобождения кандесартана 8 мг из
мини-таблеток .............................................................................................................................118
5.5. Выбор оптимального состава и технологии, контроль качества мини-таблеток
кандесартана 8 мг............................................................................................................................120
5.6. Разработка состава и технологии, контроль качества мини-таблеток кандесартана
16 мг .................................................................................................................................................124
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 5...................................................................................................................128
ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ МИНИ-ТАБЛЕТОК
ИНДАПАМИДА ................................................................................................................................129
6.1. Изучение физико-химических и технологических свойств АФС индапамида .................129
6.2. Планируемый профиль продукта ...........................................................................................130
6.3. Разработка состава и технологии мини-таблеток индапамида 1,5 мг с пролонгированным
высвобождением .............................................................................................................................132
6.4. Оценка влияния концентрации и вязкости матрицеобразующего полимера на профиль
высвобождения индапамида из мини-таблеток ...........................................................................138
6.5. Контроль качества мини-таблеток индапамида 1,5 мг с пролонгированным
высвобождением .............................................................................................................................142
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 6...................................................................................................................144
ГЛАВА 7. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ НАНЕСЕНИЯ ПЛЕНОЧНОГО
ПОКРЫТИЯ НА МИНИ-ТАБЛЕТКИ .........................................................................................145
7.1. Изучение свойств пленкообразующих суспензий и мини-таблеток-ядер..........................145
7.1.1. Изучение вязкости пленкообразующих суспензий .......................................................145
7.1.2. Изучение поверхностного натяжения пленкообразующих суспензий........................147
7.1.3. Изучение смачиваемости мини-таблеток-ядер ..............................................................148
7.1.4. Определение работы адгезии и выбор оптимальной концентрации пленкообразующей
суспензии .....................................................................................................................................149
7.2. Разработка состава и технологии нанесения пленочного покрытия ..................................151
7.2.1. Состав пленочного покрытия ..........................................................................................151
7.2.2. Разработка технологии нанесения пленочного покрытия ............................................152
7.3. Изучение кинетики растворения мини-таблеток, покрытых пленочной оболочкой ........155
5
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 7...................................................................................................................158
ГЛАВА 8. ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АФС ИЗ ПОЛИПИЛЛА ...............159
8.1. Разработка методики теста «Растворение» ...........................................................................159
8.1.1. Обоснование выбора условий проведения теста «Растворение».................................159
8.1.2. Методика оценки высвобождения кандесартана из полипилла...................................160
8.1.3. Методика оценки высвобождения амлодипина и индапамида из полипилла ............163
8.2. Этапы растворения полипилла ...............................................................................................166
8.3. Оценка высвобождения амлодипина, кандесартана и индапамида из полипилла............167
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 8...................................................................................................................170
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.................................................................................................................................171
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.............................................................................................................173
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................................................................175
ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Проекты спецификаций на мини-таблетки .............................................187
ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Результаты изучения стабильности мини-таблеток ..............................192
ПРИЛОЖЕНИЕ 3. Акты внедрения результатов научно-исследовательской работы......197
