Оглавление
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ ....................... 6
ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................................... 8
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 15
1.1. Введение ............................................................................................................... 15
1.2. Строение кожи ..................................................................................................... 17
1.3. Типы микроигл.................................................................................................. 20
1.3.1. Твёрдые микроиглы .......................................................................................... 23
1.3.2. Микроиглы с покрытием ................................................................................. 25
1.3.3. Полые микроиглы ............................................................................................. 26
1.3.4. Растворяющиеся микроиглы ........................................................................... 28
1.3.5. Гидрогелевые микроиглы ................................................................................ 30
1.3.6. Комбинированные микроиглы ........................................................................ 31
1.4. Дизайн микроигл .............................................................................................. 32
1.5. Области применения микроигл ....................................................................... 35
1.5.1. Вакцинация ........................................................................................................ 35
1.5.2. Трансдермальная доставка лекарственных препаратов ............................... 40
1.5.3. Биосенсоры ........................................................................................................ 41
1.6. Материалы для изготовления растворяющихся микроигл .......................... 42
1.6.1. Пуллулан ............................................................................................................ 42
1.6.2. Поливиниловый спирт ..................................................................................... 44
1.7. Стабилизация белков в составе микроигл ......................................................... 45
1.8. Особенности технологии изготовления РМИ ................................................... 46
1.8.1. Лазерная технология для изготовления мастер-форм .................................. 48
1.8.2. Стерилизация МИ ............................................................................................. 50
1.9. Методы анализа РМИ .......................................................................................... 50
1.10. Регуляторные требования к микроиглам ....................................................... 54
Краткие итоги обзора литературы ............................................................................... 58
3
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ .................................... 59
2.1 Материалы ............................................................................................................ 59
2.1.1. Объект исследования ........................................................................................ 59
2.1.2. Человеческий сывороточный альбумин ......................................................... 59
2.1.3. Вспомогательные вещества, используемые при разработке системы
трансдермальной доставки на основе растворяющихся микроигл .......................... 60
2.1.4. Материалы для изготовления мастер-форм ................................................... 62
2.1.5. Мастер-формы, полученные методом 3D-печати .......................................... 65
2.1.6. Вспомогательные вещества, используемые при проведении анализов ...... 65
2.2 Оборудование ....................................................................................................... 67
2.3 Методы .................................................................................................................. 71
2.3.1. Определение угла смачивания и свободной поверхностной энергии
материалов ............................................................................................................... 71
2.3.1.1. Для материалов мастер-форм ................................................................. 71
2.3.1.2. Для составов микроигл ............................................................................ 72
2.3.2. Получение мастер-форм ............................................................................... 72
2.3.3. Оптическая микроскопия ............................................................................. 72
2.3.3.1. Оптическая микроскопия профиля микрополостей мастер-форм ...... 72
2.3.3.2. Оптическая микроскопия микроигл ...................................................... 72
2.3.4. Обработка мастер-форм после получения ................................................. 73
2.3.5. Получение растворяющихся микроигл ...................................................... 73
2.3.5.1. Для оценки качества мастер-форм ......................................................... 73
2.3.5.2. Для разработки состава растворяющихся микроигл ............................ 73
2.3.5.3. Для разработки технологии получения растворяющихся микроигл с
человеческим сывороточным альбумином .......................................................... 74
2.3.6. Получение полимерных пленок .................................................................. 74
2.3.7. Деформационно-прочностной анализ ......................................................... 75
2.3.7.1. Полимерных плёнок ................................................................................ 75
2.3.7.2. Полимерных микроигл .......................................................................... 75
2.3.8. Измерение рН ................................................................................................ 75
2.3.9. Приготовление буферного раствора рН 7,4 ............................................... 75
4
2.3.10. Время растворения ...................................................................................... 75
2.3.10.1. Полимерных плёнок .............................................................................. 75
2.3.10.2. Полимерных микроигл .......................................................................... 76
2.3.11. Реовискозиметрия ..................................................................................... 76
2.3.12. Рефрактометрия........................................................................................... 77
2.3.13. Потеря в массе при высушивании ............................................................. 77
2.3.14. Рентгеновская порошковая дифрактометрия ........................................... 77
2.3.15. ИК-Фурье спектроскопия с приставкой НПВО ....................................... 77
2.3.16. Изучение стабильности ЧСА в составе РМИ .......................................... 77
2.3.17. УФ-спектрофотометрия ............................................................................. 78
2.3.18. Спектроскопия кругового дихроизма ....................................................... 79
2.3.19. Определение размера и распределения частиц методом лазерной
дифракции ................................................................................................................ 79
2.3.20. Электрофорез в полиакриламидном геле ................................................. 79
2.3.21. Тест «Растворение» ..................................................................................... 80
2.3.22. Стерильность РМИ ..................................................................................... 80
ГЛАВА 3 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ МАСТЕР-ФОРМ ДЛЯ
ИЗГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРЯЮЩИХСЯ МИКРОИГЛ ......................................... 82
3.1. Выбор материала для лазерной технологии изготовления мастер-формы ...... 82
3.2. Лазерная технология для изготовления мастер-форм ........................................ 83
Выводы к главе 3 ........................................................................................................... 93
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ
БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ВИДЕ МЕДИЦИНСКОЙ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ БИОДЕГРАДИРУЕМОЙ СИСТЕМЫ С ПОЛИМЕРНЫМИ
МИКРОИГЛАМИ ......................................................................................................... 94
4.1. Выбор состава РМИ ............................................................................................... 94
4.1.1. Получение и анализ пленок.............................................................................. 95
4.1.2. Получение и анализ РМИ ............................................................................... 100
4.2. Разработка технологии получения РМИ ............................................................ 103
4.2.1. Режим заполнения МФ ................................................................................... 104
4.2.2. Режим сушки РМИ .......................................................................................... 106
5
4.2.3. Описание технологии получения биологического препарата в виде
медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными
микроиглами ............................................................................................................. 111
4.3. Контроль качества РМИ ...................................................................................... 116
4.4. Изучение стабильности ЧСА в составе РМИ .................................................... 120
Выводы к главе 4 ......................................................................................................... 126
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ........................................................................................................... 127
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................................................... 129
ПРИЛОЖЕНИЯ ........................................................................................................... 158
Приложение 1. Патент РФ №2787449 Способ получения микрополостей для
изготовления микроигл ............................................................................................... 159
Приложение 2. Патент РФ №2787450 Способ получения микрополостей для
изготовления микроигл ............................................................................................... 160
Приложение 3. Раздел по растворяющимся микроиглам к ОФС.1.4.1.0038 «Системы
терапевтические» ......................................................................................................... 161
Приложение 4. Лабораторный регламент получения мастер-форм для изготовления
микроигл ....................................................................................................................... 162
Приложение 5. Лабораторный регламент получения биологических препаратов в
виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными
микроиглами ................................................................................................................ 163
Приложение 6. Акт внедрения в учебный процесс ФГБОУ ВО «РТУ МИРЭА» 164
