Введение
1 Обзор литературы 12
1.1 Фармакологическое действие антагониста опиоидных рецепторов налоксона 12
1.2 Побочные действия, возникающие при применении инъекционного раствора налоксона 14
1.3 Современные аспекты интраназального введения лекарственных форм 18
1.4 Современная упаковка лекарственных форм для интраназального введения в форме спреев 20
1.5 Оценка качества лекарственной формы «назальный спрей» 23
Выводы к главе 1 28
2. Объекты и методы исследования 29
2.1 Физико-химические свойства субстанции налоксона гидрохлорида 29
2.2 Вспомогательные вещества, использованные при разработке состава и технологии производства назального спрея налоксона 29
2.3 Методики определения физико-химических характеристик и показателей качества нерасфасованных модельных растворов налоксона 31
2.3.1 Методика определения поверхностного натяжения 32
2.3.2 Методика определения кинетики абсорбции воды растворами 33
2.3.3 Методика определения реологических свойств растворов 33
2.3.4 Методика определения эффективности антимикробного действия консервантов 33
2.3.5 Методика определения микробиологической чистоты 40
2.4 Методики определения показателей качества расфасованного препарата налоксона спрея назального 41
2.4.1 Методика определения высвобождения налоксона из модельных растворов 43
2.4.2 Методика количественного определения налоксона гидрохлорида и пропиленгликоля в растворе 43
2.4.3 Методика определения содержания пропиленгликоля в диализате 48
2.4.4 Методика проверки упаковки на герметичность 48
2.4.5 Методика проверки насоса-дозатора 48
2.4.6 Методика определения средней массы доставляемой дозы 48
2.4.7 Методика определения количества извлекаемых доз 49
2.4.8 Статистические методы исследования 49
Выводы к главе 2 50
3 Разработка состава и технологии производства назального спрея налоксона гидрохлорида 51
3.1 Программа исследований по разработке назального спрея налоксона 51
3.2 Обоснование выбора интраназального пути введения налоксона для лечения передозировки опиоидами 54
3.3 Обоснование дозы налоксона гидрохлорида в разрабатываемой лекарственной форме 63
3.4 Обоснование выбора вспомогательных веществ и технологии назального спрея налоксона 66
3.4.1 Подбор поверхностно-активного вспомогательного вещества и определение поверхностного натяжения модельных растворов 67
3.4.2 Подбор состава активаторов всасывания 69
3.4.3 Подбор регуляторов величины рН раствора налоксона 77
3.5 Оценка показателей качества назального спрея налоксона гидрохлорида 79
3.5.1 Результаты исследования эффективности антимикробного действия консерванта в составе назального спрея налоксона 80
3.5.2 Оценка микробиологической чистоты назального спрея налоксона 83
3.5.3 Определение плотности раствора налоксона 85
3.5.4 Реологические свойства раствора налоксона 87
3.5.5 Определение осмоляльности модельного раствора налоксона 88
3.6 Выбор насосов-дозаторов и насадок распылителей и исследование их влияния на технологические характеристики налоксона спрея назального 89
3.7 Технологическая схема производства налоксона спрея назального 103
3.8 Разработка аналитических методик определения показателей качества налоксона спрея назального 111
3.9 Исследование стабильности в процессе хранения назального спрея налоксона 124
Выводы к главе 3 128
Общие выводы 130
Список сокращений 131
Список литературы 132
Приложения 147
