Введение ................................................................................................................ 6
Глава 1. Обзор литературы............................................................................... 16
1.1 Биодоступность. Факторы, определяющие биодоступность ................... 16
1.2 Подходы к повышению растворимости действующих веществ.............. 19
Микронизация действующего вещества ................................................................ 20
Создание твёрдых дисперсных систем................................................................... 22
1.3 Твёрдые дисперсные системы, содержащие полимерные носители....... 23
Методы создания твёрдых дисперсных систем..................................................... 25
1.4 Экструзия....................................................................................................... 27
1.5 Экструзия в фармации. Применения, подходы ......................................... 28
Оборудование для экструзии горячего расплава................................................... 28
1.6 Применения продуктов экструзии в фармации ......................................... 34
Производство готовых лекарственных форм......................................................... 34
Получение твёрдых растворов ................................................................................ 35
Получение твёрдых аморфных дисперсных систем.............................................. 35
Лекарственные формы ............................................................................................. 37
1.7 Фармацевтически разрешённые материалы для экструзии горячего
расплава ....................................................................................................... 38
Классификация материалов для экструзии ............................................................ 39
Полимеры-носители ................................................................................................. 39
Пластификаторы в экструзии горячего расплава .................................................. 42
1.8 Визуализация и обработка экспериментальных данных .......................... 44
1.9 Субстанция PAV-0056.................................................................................. 46
1.10 Антигистаминные препараты на примере эбастина ................................. 46
3
1.11 Выводы по главе 1 ........................................................................................ 48
Глава 2. Материалы и методы.......................................................................... 50
2.1 Объекты исследования................................................................................. 50
PAV-0056 – метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-пропокси-2,3-дигидро-1Hбензо[e][1,4]диазепин-1-ил)ацетат.......................................................................... 50
Эбастин .............................................................................................................. 52
2.2 Вспомогательные вещества ......................................................................... 53
2.3 Методы исследования .................................................................................. 58
Получение твёрдых дисперсных систем методом экструзии горячего расплава...
.............................................................................................................. 58
Методика измельчения ПЭГ 1500........................................................................... 62
Тест кинетики растворения...................................................................................... 62
Методика количественного определения PAV-0056 в ТДС................................. 63
Количественное определение эбастина.................................................................. 64
Количественное определение содержания примесей эбастина ........................... 65
Порошковая рентгеновская дифракция.................................................................. 66
Методика определения времени выпадения осадка PAV-0056 ........................... 66
Методики определения физико-химических и технологических параметров
гранулята .............................................................................................................. 66
Термические методы анализа .................................................................................. 70
ИК-Фурье спектроскопия образцов PAV-0056...................................................... 71
ИК-Фурье спектроскопия образцов эбастина ........................................................ 71
Глава 3. Визуализация и обработка экспериментальных данных................ 72
3.1 Получение экспериментальных данных с приборов................................. 72
3.2 Визуализация экспериментальных данных с приборов............................ 79
4
1.1 Выводы по главе 3 ........................................................................................ 83
Глава 4. Выбор оптимального полимера-носителя........................................ 85
4.1 Экструзия PVPVA64 различных марок...................................................... 86
Получение экструдата Kovidone VA 64.................................................................. 87
Получение экструдата VIVAPHARM® PVP/VA 64 (JRS Pharma) ....................... 88
4.2 Экструзия поливинилпирролидонов различной молекулярной массы... 88
Получение экструдата Kollidon 17PF (BASF)........................................................ 89
Получение экструдата Kollidon 25 (BASF) ............................................................ 91
Получение экструдата Kollidon 90 (BASF) ............................................................ 91
4.3 Экструзия Soluplus® (BASF)........................................................................ 91
4.4 Экструзия поливинилового спирта............................................................. 92
4.5 Экструзия гидроксипропилметилцеллюлозы ............................................ 93
4.6 Алгоритм выбора полимера-носителя для АФС ....................................... 94
4.7 Выводы по главе 4 ........................................................................................ 95
Глава 5. Разработка состава и технологии получения твёрдой дисперсии
инновационного анальгетика................................................................................... 96
5.1 Изучение термических свойств субстанции PAV-0056............................ 96
5.2 Исследование бинарной твёрдой дисперсной системы PVPVA 64 с PAV0056 ....................................................................................................... 98
5.3 Исследование твёрдой дисперсной системы PVPVA 64 с PAV-0056,
содержащей пластификатор ................................................................................ 99
5.4 Получение гранулята на основе экструдата образца 17 ......................... 102
5.5 Оценка взаимодействия полимера носителя с АФС методом ИК-Фурье
спектроскопия ..................................................................................................... 104
5.6 Оценка степени кристалличности твёрдой дисперсной системы PAV-0056
методом порошковой рентгеновской дифракции............................................ 106
5
5.7 Тест сравнительной кинетики растворения АТДС PAV-0056 ............... 107
5.8 Выводы по главе 5 ...................................................................................... 108
Глава 6. Разработка состава и технологии получения аморфной твёрдой
дисперсной системы эбастина методом экструзии горячего расплава для
увеличения скорости растворения ........................................................................ 109
6.1 Изучение термических свойств эбастина и PVP/VA 64 ......................... 109
6.2 Экструзия горячего расплава..................................................................... 112
6.3 Оценка взаимодействия полимера носителя с АФС методом ИК-Фурье
спектроскопии..................................................................................................... 117
6.4 Оценка степени кристалличности бинарной твёрдой дисперсной системы
PVPVA 64 с эбастином....................................................................................... 119
Термические методы исследования ...................................................................... 119
Порошковая рентгеновская дифракция................................................................ 119
6.5 Тест сравнительной кинетики растворения ТДС .................................... 120
6.6 Выводы по главе 6 ...................................................................................... 122
Заключение ............................................................................................................ 123
Список сокращений................................................................................................ 125
Список литературы................................................................................................. 126
Приложение 1. ИК-Фурье спектры образцов ТДС PAV-0056 (2,5%),
содержащей ПЭГ 1500 ........................................................................................... 138
Приложение 2. ИК-Фурье спектры образцов бинарной ТДС PAV-0056 (2,5%)....
............................................................................................................ 139
Приложение 3. Программный код визуализации данных .................................. 140
Приложение 4. Алгоритм выбора полимера-носителя для АФС....................... 147
