Введение
1. Обзор литературы 13
1.1. Бронхиальная астма и иммуноглобулин класса Е 13
1.2. Омализумаб – строение и функции 16
1.3. Современные подходы к разработке биоаналогов 18
1.4. Критические показатели качества омализумаба 25
1.5. Клетки СНО – основной инструмент для производства моноклональных антител 39
1.6. Способы культивирования клеток млекопитающих 42
1.7. Перфузионные процессы культивирования клеток млекопитающих 45
2. Собственные исследования 65
2.1. Материалы и методы 65
2.2. Оценка критичности показателей качества разрабатываемого препарата 73
2.3. Определение критических параметров процесса получения культуральной жидкости с целевым белком 79
2.4. Выбор состава питательной среды 83
2.5. Оптимизация режима ускорения протока питательной среды 87
2.6. Выбор скорости блидинга 96
2.7. Оптимизация профиля изоформ целевого белка с различными зарядами 99
2.8. Проведение установочного лабораторного процесса 108
2.9. Оценка влияния растворённого углекислого газа на ростовые характеристики клеток продуцента 112
2.10. Масштабирование разработанного процесса до объёма пилотного производства 121
2.11. Технологическая схема производства лекарственного препарата на основе моноклонального антитела GNR044 124
3. Обсуждение результатов 129
4. Выводы 136
5. Практическое использование научных результатов 138
6. Рекомендации по использованию научных выводов 139
7. Список использованной литературы 140
8. Список работ, опубликованных по теме диссертации 157
9. Приложение 159
Приложение А. Опытно-промышленный регламент на производство фармацевтической субстанции моноклонального антитела GNR044, потенциального биоаналога омализумаба 159
Приложение Б. Уведомление о приёме и регистрации заявки на патент на изобретение «Способ получения моноклональных антител терапевтического назначения с помощью непрерывного культивирования клеток СНО» 160
Приложение В. Справка о депонировании клеточной линии СНО 11А8 GNR044 161
Приложение Г. Разрешение на проведение клинических исследований препарата Омализумаб производства компании «Генериум» 162
