Введение
1. Обзор литературы 9
1.1. Общие закономерности канцерогенеза 9
1.1.1. Онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста 12
1.2. Современные подходы к поиску новых «онкозначимых» генов 17
1.2.1. Основные подходы к анализу генетического полиморфизма генов в эпителиальных опухолях
1.2.2. Подходы к анализу метилирования промоторных районов генов в эпителиальных опухолях
1.2.3 Комплексные подходы 26
1.3. Роль генных полиморфизмов в формировании онкологического риска... 28
1.3.1. Полиморфные маркеры генов глутатион-8-трансфераз в патогенезе онкологических заболеваний
1.3.2. Ген ТР53 и его регулятор MDM2 - связь с формированием и развитием рака
1.4. Роль метилирования ДНК в канцерогенезе 35
1.5. Гены многоуровневой системы «клеточной защиты» организма, вовлечённые в патогенез немелкоклеточного рака легкого и рака молочной 40
железы
1.5.1. Гены биотрансформации ксенобиотиков - GSTM1, GSTT1 и GSTP1
1.5.2. Гены системы репарации, пролиферации, клеточного цикла и апоптоза
1.5.2.1. Ген ТР53 и функционально связанный с ним ген MDM2 45
1.5.2.2. Ген RASSF1A 48
1.5.2.3. Ген MGMT. 50
2. Материалы и методы 54
2.1. Реактивы, ферменты и буферные растворы 54
2.2. Материалы исследования 54
2.3. Выделение геномной ДНК из крови и ткани 55
2.4. ПЦР-ПДРФ 56
2.5. Бисульфитная конверсия ДНК 59
2.6. Метил-специфичная полимеразная цепная реакция (МС-ПЦР) 61
2.7. Статистическая обработка результатов 61
2.7.1. Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов. Точный критерий Фишера. Поправка Бонферрони
2.7.2. Оценка относительного риска. Odds ratio. Доверительный интервал... 62
2.7.3. Критерий согласия Пирсона у2 63
3. Результаты и обсуждение 64
3.1. Ассоциация полиморфных маркеров генов биотрансформации с риском развития немелкоклеточного рака лёгкого и рака молочной железы. Связь с клинико-гистологическими параметрами опухоли
3.2. Ассоциация полиморфных маркеров генов пролиферации клеточного
цикла и апоптоза с риском развития немелкоклеточного рака лёгкого и рака молочной железы. Связь с клинико-гистологическими параметрами опухоли
3.3. Изменение профиля метилирования промоторных районов генов RASSF1A и MGMT при немелкоклеточном раке лёгкого и раке молочной железы; связь с прогрессией рака
3.4. Сравнительный анализ исследованных генов и их комбинаций у больных с немелкоклеточным раком легкого и раком молочной железы
3.5 Заключение и дальнейшие перспективы 91
Выводы 94
Список литературы
