Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Аутосомно-доминантные церебеллярные атаксии 11
1.1.1. Клиническая картина АДЦА на примере СЦА2 12
1.1.2. Молекулярные основы патогенеза АДЦА на примере СЦА2 14
1.2. Клетки Пуркинье – ключевой элемент коры мозжечка 16
1.2.1. Гомеостаз кальция в КП 18
1.2.2. Биофизические и физиологические свойства КП 21
1.2.3. Нарушение свойств КП при АДЦА 26
1.3. Кальций-активируемые калиевые каналы малой проводимости 34
1.3.1. Строение и функции SK каналов 35
1.3.2. SK каналы как потенциальная мишень для терапии АДЦА 39
Глава 2. Материалы и методы 42
2.1. Модуляторы SK каналов 42
2.2. Методы работы с животными
2.2.1. Бридинг и генотипирование 43
2.2.2. Методы оценки моторной активности 44
2.3. Методы электрофизиологии 45
2.3.1. Метод локальной фиксации потенциала КП на мозжечковых срезах 45
2.3.2. Внеклеточная регистрация активности КП in vivo 48
2.4. Статистический анализ 49
Глава 3. Результаты 53
3.1. Нарушения моторной активности в мышах линии SCA2-58Q 53
3.2. Характеристики спонтанной активности КП СЦА2 мышей in vitro 55
3.3. Активаторы SK каналов нормализуют активность СЦА2 КП in vitro 59
3.4. Модуляция активности КП лабораторных мышей in vivo 3.4.1. Влияние поверхностной аппликации активаторов SK каналов на свойства КП 65
3.4.2. Влияние внутривенных инъекций СуРРА на свойства КП 70
3.4.3. Влияние внутрибрюшинных инъекций ингибитора SK каналов NS8593 на активность КП 78
3.4.4. Влияние внутрибрюшинных инъекций CHZ на активность КП 84
3.5. Спонтанная активность КП мышей линии SCA2-58Q in vivo 87
3.5.1. Типы активности КП СЦА2 мышей in vivo 88
3.5.2. Характеристики спонтанной активности КП СЦА2 мышей in vivo 96
3.6. CHZ нормализует активность СЦА2 КП in vivo 103
3.6.1. Активатор SK каналов обращает пачечную активность СЦА2 КП в тоническую 104
3.6.2. Пример расчёта коэффициента 107
Глава 4. Обсуждение 112
4.1. Электрофизиологические свойства КП ДТ и СЦА2 мышей 112
4.2. Активация SK каналов как метод терапии заболевания атаксии 120
Выводы 123
Благодарности 124
Список сокращений 125
Список публикаций по теме диссертации 128
Список литературы 132
