Введение
1. Антибиотики тилозинового ряда и их химическая модификация 8
1.1. Макролиды 8
1.1.1. Общие сведения о макролидах и кетолидах 8
1.1.2. Сайт связывания макролидных антибиотиков 12
1.1.3. Роль альдегидной группы С20 в связывании макролидов в рибосомном туннеле. Особенности нуклеотида А2062 19
1.1.4. Механизм действия макролидов 25
1.1.5. Резистентность бактерий к макролидам 27
1.2. Физические свойства и химическая модификация антибиотиков тилозинового ряда 30
1.2.1. Физико-химические свойства антибиотиков тилозинового ряда 31
1.2.2. Химические свойства антибиотиков тилозинового ряда 32
1.2.3. Реакции гидролиза, восстановления и окисления антибиотиков тилозинового ряда 38
1.2.4. Химическая модификация альдегидной группы антибиотиков тилозинового ряда. Получение производных по положению С20 45
1.2.5. Химическая модификация С9 кетогруппы антибиотиков тилозинового ряда 73
1.2.6. Реакции присоединения по двойной связи С10-С11 лактонного кольца. 76
1.2.7. Химические модификации остатков Сахаров тилозина и его производных 77
1.2.8. Химические модификации ОМТ по положению С23 88
2. Обсуждение результатов 99
2.1. Получение производных антибиотиков тилозинового ряда, содержащих остатки аминокислот и пептидов по положению С20 102
2.1.1. Получение замещенных оксимов по положению С20 антибиотиков тилозинового ряда. Синтез производных тилозина, десмикозина и ОМТ, содержащих остатки L-фенилаланина 106
2.1.2. Получение оснований Шиффа тилозина с остатками ароматических и нуклеоаминокислот 108
2.1.3. Получение замещенного гидразона тилозина, содержащего остаток Z-карнитина по положению С20 110
2.2. Синтез пептидных производных десмикозина по 4-положению микаминозы. 112
2.3. Синтез флуоресцентных производных антибиотиков тилозинового ряда 117
2.4. Изучение антибиотиков тилозинового ряда методом ЯМР-спектроскопии 121
2.5. Изучение функциональной активности производных антибиотиков тилозинового ряда, содержащих остатки аминокислот и пептидов по положению С20 129
2.5.1. Изучение сродства производных антибиотиков тилозинового ряда к рибосоме. Характеристика комплексообразования антибиотик-рибосома 129
2.5.2. Изучение ингибиторных свойств производных антибиотиков тилозинового ряда, модифицированных остатками аминокислот и коротких пептидов по положению С20, в бесклеточной системе транскрипции-трансляции зеленого флуоресцентного белка GFP 131
2.5.3. Антибактериальная активность С20 производных антибиотиков тилозинового ряда 133
2.6. Производные макролидов тилозинового ряда как потенциальные инструменты для изучения рибосомного туннеля 134
3. Экспериментальная часть 140
3.1. Исходные вещества и вспомогательные реагенты 140
3.2. Методы 140
3.3. Методики получения соединений 145
3.3.1. Получение производных аминокислот и пептидов 145
3.3.2. Получение С20-производных макролидов 147
3.3.3. Получение пептидных производных десмикозина по 4-положению 152
3.3.4. Получение флуоресцентных производных тилозина и десмикозина 155
3.3.5. Биохимические методы исследования 158
Выводы 162
