Введение .......................................................................................................................... 4
1. Биология и биоинформатика антител ............................................................... 15
1.1 Антитела и их применение ................................................................................. 15
1.1.1 Открытие и начало изучения антител ........................................................... 15
1.1.2 Структурная организация антител ................................................................. 19
1.1.3 Антиген-связывающий фрагмент антитела .................................................. 21
1.1.4 Изотипы и эффекторные свойства антител .................................................. 24
1.1.5 V(D)J-рекомбинация вариабельных доменов ............................................... 27
1.1.6 Формирование разнообразия в ходе иммунного ответа .............................. 31
1.1.7 Получение рекомбинантных IgG ................................................................... 32
1.2 Задачи и методы компьютерного анализа антител ......................................... 35
1.2.1 Основные концепции биоинформатики антител .......................................... 36
1.2.2 Предсказание регионов вариабельных доменов .......................................... 37
1.2.3 Предсказание структур антител ..................................................................... 41
2. Аннотирование регионов вариабельных доменов антител ............................ 45
2.1 Ключевая идея алгоритма аннотирования ........................................................ 45
2.2 Построение префиксного дерева и индекса k-меров ...................................... 49
2.3 Поиск паттернов .................................................................................................. 52
2.4 Выравнивание один против многих .................................................................. 54
2.5 Выравнивание многие против многих ............................................................. 58
2.6 Получение аннотаций и вариантов замен ........................................................ 60
2.7 Практические результаты ................................................................................... 62
2.8 Пример использования ....................................................................................... 64
3. Предсказание структуры вариабельных доменов антител ............................. 67
3.1 Общий обзор метода ........................................................................................... 67
3.2 Структурное выравнивание белков .................................................................. 69
3.3 Устройство базы структур и выбор шаблона ................................................... 72
3.4 Поиск ближайших шаблонов ............................................................................. 73
3.5 Состыковка шаблонов ......................................................................................... 77
3.6 Осуществление точечных замен ....................................................................... 82
3.7 Получение структуры Fv ................................................................................... 85
3
3.8 Сборка петель de novo ......................................................................................... 87
3.8.1 Метод случайной генерации ........................................................................... 88
3.8.2 Сборка из фрагментов ..................................................................................... 89
3.8.3 Сборка на основе k-меров ............................................................................... 91
3.8.4 Оценка методов и выбор лучшего .................................................................. 93
3.9 Практическая реализация и применение .......................................................... 95
3.10 Пример использования .................................................................................... 97
4. Минимизация потенциальной энергии предсказанных структур ................. 99
4.1 Представление потенциальной энергии с помощью силовых полей ........... 99
4.2 Силовое поле OPLS ........................................................................................... 100
4.3 Градиентные методы оптимизации ................................................................. 104
4.4 Выбор шага градиентного спуска .................................................................... 105
4.5 Выбор направления градиентного спуска ...................................................... 107
4.6 Сравнение методов оптимизации .................................................................... 110
4.7 Дальнейшее развитие ........................................................................................ 114
4.8 Пример использования ..................................................................................... 115
Заключение .................................................................................................................. 118
Выводы ........................................................................................................................ 119
Список принятых сокращений .................................................................................. 120
Список литературы ..................................................................................................... 121
