ВВЕДЕНИЕ .......................................................................................................... 4
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР............................................................... 11
1.1. QSAR/QSPR-моделирование.................................................................... 11
1.1.1. Дескрипторы, как часть методологии QSAR/QSPR, и их
разновидность..................................................................................................... 15
1.1.2. 2D-QSAR метод, использованных в исследовании QSAR/QSPR........... 17
1.1.3. Программа GUSAR2019 ........................................................................... 25
1.1.4. Идеология расчета дескрипторов в программе GUSAR2019.................. 27
1.1.5. Идеология отбора дескрипторов в итоговые регрессионные уравнения в
программе GUSAR............................................................................................. 29
1.2. Ингибиторы с выраженными антиокислительными и
противовоспалительными свойствами .............................................................. 31
1.2.1. Ингибиторы с выраженным антиокислительными свойствами в процессе
радикально-цепного окисления.......................................................................... 31
1.2.2. Ингибиторы фермента 15-липогсиоксигеназы........................................ 34
1.2.3. Ингибиторы фермента циклоокисгеназы-2.............................................. 36
ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ................................................. 40
2.1. Методика эксперимента............................................................................... 40
2.2. Формирование обучающих и тестовых выборок для QSAR/QSPRмоделирования антиокислительной и противовоспалительной активности.... 40
2.3. Построение консенсусных QSAR/QSPR-моделей...................................... 46
2.4. Оценка описательной и прогностической способности QSAR/QSPRмоделей ............................................................................................................... 47
ГЛАВА 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.................................................. 53
3.1. Критерии для оценки описательной и прогностической способности
QSAR/QSPR-моделей ....................................................................................... 53
3.2. Моделирование количественной взаимосвязи «структура-свойство»....... 55
3.3. Оценки описательной и прогностической способности консенсусмоделей QSAR/QSPR........................................................................................ 62
3.4. Структурный анализ биологически активных веществ ......................... 68
3
3.4.1. Структурный анализ эффективных антиоксидантов........................... 68
3.4.2. Структурный анализ ингибиторов 15-ЛОГ.......................................... 76
3.4.3. Структурный анализ ингибиторов ЦОГ-2............................................ 80
3.5. Виртуальный скрининг ингибиторов ЦОГ-2 структур хитов,
полученные в результате скрининга базы данных ChEMBL ....................... 86
3.6. Физико-химические и биологические испытания соединений-хитов. 93
3.6.1. Экспериментальное определение констант скорости ингибирования k7
и прогноз параметров lgk7 для соединений АОI – АОVОшибка! Закладка
не определена.
3.6.2. Прогноз параметров pIC50 для ингибиторов 15-ЛОГ............................. 103
3.7. Исследование стерической комплементарности в активных центрах 15-
ЛОГ, ЦОГ-1 и ЦОГ-2...................................................................................... 106
3.7.1. Оценка стерической комплементарности соединений с шифрами AOI
– AOV в активном центре 15-ЛОГ ................................................................ 108
3.7.2. Оценка стерической комплементарности соединений с шифрами AOI
– AOV и ингибиторов ЦОГ-2, отобранных по результатам виртуального
скрининга из базы данных ChEMBL, с активными центрами изоформ
ЦОГ................................................................................................................... 112
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ............................................................................................... 126
ВЫВОДЫ......................................................................................................... 128
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................... 129
ПРИЛОЖЕНИЕ............................................................................................... 141
Список используемых сокращений............................................................... 145
