Введение
1. Обзор литературы 11
1.1. Тромбоэмболические осложнения 11
1.2. Профилактика, диагностика и лечение тромбоэмболических осложнений 14
1.2.1. Профилактика тромбоэмболических осложнений 15
1.2.2. Лечение тромбоэмболии 21
1.3. Современные основы терапии пероральными непрямыми антикоагулянтами 22
1.3.1. История открытия кумаринов 22
1.3.2. Механизм действия кумаринов 25
1.3.3. Основы контроля лечения непрямыми антикоагулянтами 29
1.3.4. Дозирование пероральных непрямых антикоагулянтов 34
1.3.5. Осложнения при лечении непрямыми антикоагулянтами 40
1.3.6. Тактика врача при передозировке пероральных непрямых антикоагулянтов 41
1.4. Генетические аспекты лекарственного ответа: общие вопросы 43
1.4.1. Исторические предпосылки применения генетики в медицине 44
1.4.2. Генетические аспекты лекарственного ответа 45
1.5. Современные фармакогенетические подходы к лечению непрямыми антикоагулянтами 47
1.5.1. Метаболизм кумаринов 49
1.5.2. Цитохром Р450 2С9 52
1.5.3. Витамин К-эпоксид редуктаза 53
2. Материалы и методы 55
2.1. Реактивы и ферменты 55
2.2. Расходные материалы 57
2.3. Буферные растворы 58
2.4. Формирование группы пациентов 59
2.5. Определение показателя MHO 59
2.6. Выделение геномной ДНК 60
2.7. Подбор праймеров для ПНР 60
2.8. Амплификация ДНК 61
2.9. Расщепление продуктов амплификации рестриктазами 63
2.10. Электрофоретическое разделение ДНК 64
2.11. Статистическая обработка результатов. Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов. Критерий Поправка Иейтса 65
3. Результаты и обсуждения 67
3.1. Сопоставление наличия в генотипе пациентов «функционально-дефектных» аллелей генов CYP2C9 и VKORC1 с уровнем подобранной дозы аценокумарола 68
3.2. Сопоставление наличия в генотипе пациентов «функционально -дефектных» аллелей генов CYP2C9 и VKORC1 с развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции при применении аценокумарола 74
3.3. Сопоставление наличия в генотипе пациентов «функционально-дефектных» аллелей генов CYP2C9 и VKORC1 с развитием кровотечений при применении аценокумарола 77
Заключение 81
Выводы 83
Практические рекомендации 83
Список литературы 84
Благодарности 102
