Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 19
1.1. Особенности патогенеза и прогноза злокачественных новообразований почки, мочевого пузыря, эндометрия, плоскоклеточных карцином головы и шеи 19
1.1.1. Рак почки, особенности патогенеза и прогноза 20
1.1.2. Рак мочевого пузыря, особенности патогенеза и прогноза 23
1.1.3. Рак эндометрия, особенности патогенеза и прогноза 26
1.1.4. Плоскоклеточные карциномы головы и шеи, особенности патогенеза и прогноза 28
1.2. Внутриклеточные протеасомная и кальпаиновая протеолитические системы, их взаимосвязь 30
1.2.1. Протеасомная система 31
1.2.2. Кальпаиновая система 34
1.2.3. Взаимосвязь систем деградации белков в клетке 36
1.2.4. Роль протеасомной системы в молекулярном патогенезе злокачественных новообразований 37
1.2.5. Роль кальпаинов в развитии злокачественных новообразований...41
1.3. Транскрипционные и ростовые факторы, их роль в развитии злокачественных новообразований 43
1.3.1. Транскрипционный фактор NF-кВ, его роль в онкогенезе 44
1.3.2. Транскрипционный фактор HIF, его связь с развитием онкологических заболеваний 46
1.3.3. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), его роль в патогенезе онкологических заболеваний 49
1.3.4. Система инсулиноподобных факторов роста и металлопротеиназа РАРР-А, их роль в патогенезе онкологических заболеваний 56
1.4. Регуляция содержания транскрипционных и ростовых факторов внутриклеточными протеиназами при раке почки, мочевого пузыря, раке
эндометрия и плоскоклеточных карциномах головы и шеи 53
Заключение к обзору литературы 58
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 61
2.1. Материал исследования 61
2.1.1. Клиническая характеристика больных раком почки 61
2.1.2. Клиническая характеристика больных раком мочевого пузыря 63
2.1.3. Клиническая характеристика больных раком эндометрия 65
2.1.4. Клиническая характеристика больных плоскоклеточными карциномами области головы и шеи 66
2.2. Методы исследования 67
2.2.1. Определение тотальной активности протеасом и активности пулов протеасом 67
2.2.2. Определение активности кальпаинов 68
2.2.3. Определение субъединичного состава протеасом методом Вестерн-блоттинг 69
2.2.4. Определение содержания транскрипционных факторов HIF-la и NF-кВ (р50 и р65 форм) 70
2.2.5. Определение содержания ростовых факторов VEGF, ИФР-І, ИФР-И, белков связывающих ИФР IGFBP-3, IGFBP-4 и металлопротеиназы РАРР-А 71
2.2.6. Определение содержания белка по методу Лоури 72
2.2.7. Статистическая обработка результатов 73
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 75
3.1. Роль внутриклеточных протеиназ в развитии рака почки, в регуляции содержания транскрипционных факторов и ростового фактора VEGF 75 3.1.1. Активность протеасом, их субъединичный состав в ткани рака почки, связь с клинико-морфологическими параметрами заболевания...75
3.1.2. Активность кальпаинов в ткани рака почки, связь с клинико-морфологическими параметрами заболевания 81
3.1.3. Взаимосвязь между активностями внутриклеточных протеиназ в ткани рака почки 83
3.1.4. Экспрессия транскрипционного фактора NF-кВ В ткани рака почки, связь с клинико-морфологическими параметрами заболевания 85
3.1.5. Экспрессия транскрипционного фактора HIF-1 и ростового фактора VEGF при раке почки, связь с клинико-морфологическими параметрами заболевания 87
3.1.6. Взаимосвязь между экспрессией транскрипционных факторов NF-кВ р65, NF-кВ р50, HIF-la и ростового фактора VEGF при раке почки 89
3.1.7. Протеолитическая регуляция содержания транскрипционных факторов и ростового фактора VEGF при раке почки 90
3.1.8. Прогностическая значимость определения показателей внутриклеточного протеолиза, экспрессии транскрипционных факторов и ростового фактора VEGF при раке почки 93
3.1.9. Создание прогностической модели развития гематогенных метастазов при раке почки 101
3.2. Роль внутриклеточных протеиназ в развитии рака мочевого пузыря, в регуляции содержания транскрипционных факторов и ростового фактора VEGF 103
3.2.1. Активность протеасом и их субъединичный состав в ткани рака мочевого пузыря, связь с клинико-морфологическими параметрами заболевания 103
3.2.2. Активность кальпаинов в ткани рака мочевого пузыря, связь с клинико-морфологическими параметрами заболевания НО
3.2.3. Взаимосвязь между активностями внутриклеточных протеиназ в ткани рака мочевого пузыря 112
3.2.4. Экспрессия транскрипционного фактора NF-KB В ткани переходноклеточного рака мочевого пузыря, связь с клинико- морфологическими параметрами заболевания 113
3.2.5. Экспрессия транскрипционного фактора HIF-lot и ростового фактора VEGF при раке мочевого пузыря, связь с клинико- морфологическими параметрами заболевания 117
3.2.6. Взаимосвязи между экспрессиями транскрипционных факторов NF- KB р65, NF-KB р50, HIF-lot и ростового фактора VEGF при раке мочевого пузыря 120
3.2.7. Протеолитическая регуляция содержания транскрипционных факторов и ростового фактора VEGF при раке мочевого пузыря 121
3.2.8. Прогностическая значимость определения показателей внутриклеточного протеолиза, экспрессии транскрипционных факторов и ростового фактора VEGF при раке мочевого пузыря 125
3.3. Роль внутриклеточных протеиназ в развитии рака эндометрия, в регуляции содержания транскрипционных факторов, ростового фактора VEGF и компонентов инсулиноподобных факторов роста 132
3.3.1. Активность протеасом, их субъединичный состав в ткани рака эндометрия, связь с клинико-морфологическими параметрами заболевания и рецепторным статусом опухоли 132
3.3.2. Активность кальпаинов при раке эндометрия, связь с клинико-морфологическими параметрами заболевания 145
3.3.3. Взаимосвязь между активностями внутриклеточных протеиназ в ткани рака эндометрия 147
3.3.4. Экспрессия транскрипционного фактора NF-кВ в ткани рака эндометрия, связь с клинико-морфологическими параметрами заболевания и рецепторным статусом опухоли 148
3.3.5. Экспрессия транскрипционного фактора FQF-1 и ростового фактора VEGF в ткани рака эндометрия, связь с клинико-морфологическими параметрами заболевания и рецепторным статусом опухоли 154
3.3.6. Содержания инсулиноподобных факторов роста, их связывающих белков и металлопротеиназы РАРР-А в ткани рака эндометрия 158
3.3.8. Взаимосвязь между экспрессиями транскрипционных и ростовых факторов в ткани рака эндометрия 159
3.3.7. Протеолитическая регуляция содержания транскрипционных и ростовых факторов в ткани рака эндометрия 161
3.3.9. Прогностическая значимость определения показателей внутриклеточного протеолиза, экспрессии транскрипционных факторов и ростового фактора VEGF при раке эндометрия 168
3.4. Роль внутриклеточных протеиназ в развитии плоскоклеточных карцином головы и шеи, в регуляции содержания транскрипционных факторов и ростового фактора VEGF 174
3.4.1. Активность протеасом, их субъединичный состав в ткани плоскоклеточных карцином головы и шеи, связь с клинико- морфологическими параметрами заболевания 174
3.4.2. Активность кальпаинов в ткани плоскоклеточных карцином головы и шеи, связь с клинико-морфологическими параметрами заболевания 183
3.4.3. Взаимосвязь между активностями внутриклеточных протеиназ в ткани плоскоклеточных карцином головы и шеи 186
3.4.4. Экспрессия транскрипционного фактора NF-кВ в ткани плоскоклеточных карцином головы и шеи, связь с клинико- морфологическими параметрами заболевания 187
3.4.5. Экспрессия транскрипционного фактора HIF-1 и ростового фактора VEGF в ткани плоскоклеточных карцином головы и шеи, связь с клинико-морфологическими параметрами заболевания 191
3.4.6. Взаимосвязь между экспрессиями транскрипционных факторов и ростового фактора VEGF в ткани плоскоклеточных карцином головы и шеи 193
3.4.7. Протеолитическая регуляция содержания транскрипционных факторов и ростового фактора VEGF в ткани плоскоклеточных карцином головы и шеи 194
3.4.8. Прогностическая значимость определения показателей
внутриклеточного протеолиза, экспрессии транскрипционных факторов и ростового фактора VEGF в ткани плоскоклеточных карцином головы и шеи 198
3.4.9. Создание прогностической модели развития лимфогенных метастазов при плоскоклеточных карциномах головы и шеи 206
ГЛАВА 4. Обсуждение 210
4.1. Роль внутриклеточных протеиназ в развитии и прогнозе рака почки 211
4.2. Роль внутриклеточных протеиназ в развитии и прогнозе рака мочевого пузыря 218
4.3. Роль внутриклеточных протеиназ в развитии и прогнозе рака эндометрия 223
4.4. Роль внутриклеточных протеиназ в развитии и прогнозе плоскоклеточных карцином головы и шеи 233
Заключение 239
Выводы 244
Го актические рекомендации 247
Список литературы
