Введение
I Литературный обзор 19
1.2.1. ID -QSAR-методы 23
1.2.2. 2D-QSAR-MCTO№I 23
1.2.3. 3D-QSAR-METOflbI 23
1.2.4. Методы расчета дескрипторов, зависимые от выравнивания 25
1.2.5. Независимые от выравнивания методы расчета дескрипторов 25
1.2.6. Статистические подходы выбора соответствующих молекулярных дескрипторов 26
1.2.7. Ограничения методов 3D-QSAR 26
1.2.8. Преимущество методов 3D-QSAR перед ID- и 2D-QSAR-техниками моделирования активности 27
1.2.9. 4D-QSAR 27
1.2.10. Независимый от рецептора 40-С)8АК-метод 29
1.2.11. Зависимый от рецептора 4D-QSAR-no№«w 29
1.2.12. LQTA4D-QSAR 30
1.2.13. 5D-QSAR. Концепция QUASAR 30
1.2.14. 6D-QSAR-Mero№i 32
1.3.1. Методы конформационного анализа, используемые в 3D-6D-QSAR-noAxoAax 34
1.3.2. Конформационный анализ с помощью методов систематического поиска 35
1.3.3. Конформационный анализ методом Монте-Карло 37
1.3.4. Конформационный анализ методами молекулярной динамики... 37
1.3.5. Проблема выбора метода для конформационного анализа 39
1.4.1. Алгоритм постепенного конструирования 42
1.4.2. Генетический алгоритм как метод поиска биоактивных конформаций лигандов в методах молекулярного докинга 42
1.4.3. Табу-поиск биоактивных конформаций лигандов з
1.4.4. Моделирование отжига 44
1.4.5. Метод Монте-Карло 45
1.4.6. Методы подгонки формы 45
1.4.7. Основные оценочные функции, применяемые в молекулярном докинге 45
1.4.8. Проблемы лиганд-протеинового докинга 47
1.4.8.1. Учет гибкости фермента 47
1.4.8.2. Гибкий докинг 48
1.4.8.3. Исследование ротамеров 48
1.4.8.4. Ансамбль белковых структур 49
1.4.8.5. Молекулярная динамика как метод поиска биоактивных конформаций лигандов в методах молекулярного докинга 49
1.4.8.6. Наличие структурных молекул воды 50
1.4.8.7. Проблема учета энтропии в методе молекулярного докинга 52
1.6.1. Перспективы применения методов ТРО для моделирования взаимосвязи «структура-свойство» 56
1.7. Современные компьютерные системы для изучения взаимосвязи «структура-свойство» методами SAR 58
1.7.1. Методология и принципы работы программы PASS 58
1.7.2. Перспективы применения системы PASS для прогноза разных видов биологической активности органических соединений 59
1.7.3. Компьютерная программа GUSAR 60
1.7.4. Компьютерная система исследования связи 62
«структура-свойство» SARD-21 62
1.7.5. Основные этапы исследований в КС SARD-21 62
1.7.6. Перспективы прогноза разных спектров биологической активности с использованием КС SARD-21 64
II Методика эксперимента 72
2.1.1. Характеристика обучающих и экзаменационных выборок для установления связи «структура-свойство» и построения моделей прогноза ингибиторов биосинтеза простагландинов и соединений с выраженной противоопухолевой активностью 72
2.1.2. Методики биологических испытаний 74
2.1.3. Изучение противовоспалительной активности проводили на каррагениновой модели 74
2.1.4. Изучение ульцерогенной (влияние на язвообразование) активности 75
2.2.1. Построение математических моделей прогноза и распознавания эффективных ингибиторов 15-ЛОГ с использованием QSAR-методологии в пакете программ МОЕ 75
2.2.2. QSAR- моделирование с использованием программы GUSAR 76
2.2.2.1. Построение QSAR-моделей прогноза параметра 1С5о 77
для ингибиторов ЦОГ-2 77
2.2.2.2. Построение QSAR-моделей прогноза параметра 1С5о для ингибиторов ЦОГ-1 81
2.2.2.3. Построение QSAR-моделей прогноза индекса селективности I для ингибиторов изоформ ЦОГ 83
2.2.2.4. Построение QSAR-моделей прогноза параметра 1С5о для ингибиторов 5-липоксигеназы 84
2.2.2.5. Построение QSAR-моделей прогноза параметра 1С5о 89
для ингибиторов 15-ЛОГ 89
2.2.2.6. Построение QSAR-моделей прогноза параметра 1С5о 90
для ингибиторов FLAP 90
2.2.2.7. Построение QSAR-моделей прогноза параметра 1С5о для ингибиторов лейкотриен А4-гидролазы 91
2.2.2.8. Построение QSAR-моделей прогноза параметра 1С5о и IQ для блокаторов рецепторов, чувствительных к цистеиниллейкотриенам 93
и лейкотриенам ЛТБ4 93
2.2.2.9. Построение QSAR-моделей прогноза параметра 1С5о для ингибиторов гена hERG Homo sapiens 97
2.2.2.10. Построение QSAR-моделей прогноза параметра 1С5о для ингибиторов тимидилат синтазы Mus museums 99
2.3.1. Исходные вещества и их очистка 102
2.3.2. Методика кинетического эксперимента 105
2.4.1 Моделирование активного центра 5-липоксигеназы
2.4.2. Моделирование пероксидазного центра изоформ ЦОГ 111
III Результаты и их обсуждение 112
3.2.1. Корреляционный анализ ингибиторов ЦОГ-2 116
3.2.2. Корреляционный анализ ингибиторов ЦОГ-1 122
3.2.3. Корреляционный анализ ингибиторов 5-ЛОГ 122
3.2.4. Корреляционный анализ блокаторов рецепторов БЛТі/БЛТг 125
3.2.5. Количественный прогноз активности ингибиторов изоформ ЦОГ, 5-ЛОГ и блокаторов лейкотриеновых рецепторов 126
3.3.1. SAR-моделирование и структурный анализ соединений с выраженной противовоспалительной и противоопухолевой активностью 129
3.3.2. Молекулярный дизайн ингибиторов биосинтеза простагландинов, лейкотриенов и соединений с потенциальной противоопухолевой активностью 140
3.3.3. Виртуальный скрининг производных хромана, изоборнил фенола и селенсодержащих органических соединений по SAR-моделям 156
3.4.1. 30 8АК-моделирование ингибиторов 15-ЛОГ 158
3.4.1.1. QSAR-моделирование производных триптамина и гомотриптамина 159
3.4.1.2. QSAR-моделирование производных имидазола 161
3.4.1.3. QSAR-моделирование N-замещенных производных сульфонамидов и бензола 162
3.4.1.4. Апробация ЗО-С АЯ-моделей 163
3.4.2. Моделирование количественной взаимосвязи «структура свойство» для ингибиторов биосинтеза простагландинов, лейкотриенов
и предшественников биосинтеза нуклеиновых кислот 166
3.4.2.1. Выбор метода расчета QSAR-моделей 166
3.4.2.2. Изучение количественной взаимосвязи «структура-активность» для ингибиторов каталитической активности изоформ ЦОГ, ЛОГ, FLAP, ЛТАДЇ, ТС и гена hERG 168
3.4.2.3. Структурный анализ ингибиторов биосинтеза простагландинов 177
3.4.2.4. Виртуальный скрининг структур хитов, полученных в результате молекулярного дизайна НІ 1ВП 185
3.5.1. Моделирование активных центров изоформ ЦОГ и ЛОГ. Решение проблемы координационно связанной воды 196
3.5.2. Исследование механизма комплексообразования разных классов БАВ с активным центром ЦОГ-2 202
3.5.3. Исследование механизма комплексообразования разных классов БАВ с активным центром ЦОГ-1 216
3.5.4. Исследование механизма комплексообразования разных классов БАВ с активным центром FLAP 235
3.5.5. Исследование механизма комплексообразования разных классов БАВ с активным центром ЛТАДЇ 242
3.5.6. Исследование механизма комплексообразования модификантов ДВ НПВП «Кетопрофен», «Диклофенак», «Индометацин», «Рофекоксиб» и ресвератрола с активными центрами оксигеназ и топоизомеразы-1... 252
2.5.6.1. Исследование механизма комплексообразования модификантов ДВ НПВП «Кетопрофен», «Рофекоксиб» и производных хромана с активным центром 5-ЛОГ 253
3.5.6.1. Исследование механизма комплексообразования модификантов ДВ НПВП «Кетопрофен», «Диклофенак», «Индометацин», производных трансстильбена и хромана с активным центром ЦОГ-1 256
3.5.6.2. Исследование механизма комплексообразования модификантов ДВ НПВП «Кетопрофен», «Диклофенак», «Индометацин», производных трансстильбена и хромана с активным центром ЦОГ-2 268
3.5.6.3. Исследование механизма комплексообразования некоторых терпеноидов и производных хромана с активным центром топоизомеразы-1 278
3.5.6.4. Анализ избирательности действия модификантов ДВ НПВП в отношении ЦОГ-2 280
3.6.1. Количественное изучение антиокислительных свойств биологически активных веществ 284
3.6.2. Биологические испытания соединений-хитов 293
Заключение 295
Выводы 297
Список литературы
