Введение
Глава 1 Гетерогенность и клональная эволюция рака толстой кишки 18
1.1 Обзор литературы 18
1.1.1 Гетерогенность рака толстой кишки 18
1.1.2 Клональная эволюция рака толстой кишки 24
1.1.3 Роль циркулирующих в крови опухолевых клеток и опухолевой ДНК для оценки гетерогенности и клональной эволюции рака толстой кишки 28
1.2 Результаты собственных исследований по изучению внутриопухолевой гетерогенности и клональной эволюции рака толстой кишки 42
1.2.1 Метаанализ исследований, посвящённых изучению конкордантности мутационного статуса генов между первичной опухолью и метастазами ракатолстой кишки 42
1.2.2 Материалы и методы 42
1.2.3 Результаты
1.2.3.1 Метаанализ исследований, посвящённых изучению конкордантности мутационного статуса гена KRAS между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки 44
1.2.3.2 Метаанализ исследований, посвящённых изучению конкордантности мутационного статуса гена BRAF между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки 52
1.2.3.3 Метаанализ исследований, посвящённых изучению конкордантности мутационного статуса генa PIK3CA между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки 55
1.2.4 Выводы по разделу 58
1.3 Изучение конкордантности мутационного статуса генов KRAS, NRAS, BRAF,
PIK3CA МЕЖДУ первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки 59
1.3.1 Материалы и методы 59
1.3.1.1 Статистический анализ 61
1.3.2 Результаты 62
1.3.2.1 Изучение факторов, ассоциированных с дискордантностью мутационного статуса генов KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки 62
1.3.2.2 Изучение гетерогенности мутационных изменений в генах KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA и клональной эволюции в первичной опухоли и метахронных метастазах 65
1.3.2.3 Изучение прогностического значения дискордантности мутационного статуса генов KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA между первичной опухолью и метастазами рака толстой кишки 69
1.4 Создание тест системы по выявлению циркулирующей опухолевой ДНК при раке толстой кишки 72
1.4.1 Материалы и методы 72
1.4.2 Результаты
1.5 Выводы по разделу 87
1.6 Резюме 88
Глава 2 Алгоритм выбора послеоперационного лечения при раке толстой кишки
2.1 Обзор литературы 89
2.1.1 Адъювантная химиотерапия при раке ободочной кишки 89
2.1.1.1 Адъювантная химиотерапия при II стадии 93
2.1.2 Адъювантная химиотерапия после химиолучевого лечения местно распространенного рака прямой кишки 101
2.2 Материалы и методы 108
2.2.1 Статистический анализ 110
2.3 Результаты 112
2.3.1 Алгоритм выбора послеоперационного лечения больных при ранних стадиях рака прямой кишки, кому проводилась химиолучевая терапия 112
2.3.1.1 Выводы по разделу 129
2.3.2 Алгоритм выбора послеоперационного лечения больных при ранних стадиях рака ободочной кишки и прямой кишки без химиолучевой терапии 130
2.3.2.1 Результаты лечения больных I стадией заболевания 145
2.2.2.1 Результаты лечения больных II стадией заболевания 150
2.3.2.1 Результаты лечения больных III стадией заболевания 159
2.3.2.2 Выводы по разделу 165
2.4 Резюме 166
Глава 3 Эффективность химиотерапии больных метастатическим раком толстой кишки 167
3.1 Обзор литературы 167
3.2 Материалы и методы 205
3.3 Результаты 210
3.3.1 Влияние поддержания дозовой интенсивности иринотекан и оксалиплатин содержащих режимов химиотерапии на выживаемость больных метастатическимраком толстой кишки 211
3.3.2 Эффективность и токсичность назначения поддерживающей терапии фторпирмидинами после окончания первой линии химиотерапии 219
3.3.3 Эффективность оксалиплатин-содержащих режимов химиотерапии в зависимости от мутационного статуса гена KRAS 229
3.3.4 Эффективность и токсичность реинтродукции оксалиплатина в лечении больных метастатическим раком толстой кишки 235
3.4 Выводы по главе 240
3.5 Резюме 241
Глава 4 Анализ медицинской помощи больным раком толстой кишки в РФ и оценка клинической эффективности различных последовательностей режимов таргетной и химиотерапии 242
4.1 Обзор литературы 242
4.1.1 Клиническая эффективность различных последовательностей режимов таргетной и химиотерапии 242
4.1.2 Фармакоэкономическая эффективность различных режимов таргетной и химиотерапии 253 4.2 Клиническая эффективность противоопухолевого лечения в популяции больных метастатическим раком толстой кишки в рутинной клинической практике 265
4.2.1 Влияние назначения противоопухолевых препаратов в популяциибольных метастатическим раком толстой кишки в рутинной клинической практике на уменьшение смертности 265
4.2.1.1 Материалы и методы 265
4.2.1.2 Результаты 266
4.2.2 Качество оказания противоопухолевого лечения в популяции больных метастатическим раком толстой кишки в рутинной клинической практике на данных анкетирования регионов 269
4.2.2.1 Материалы и методы 269
4.2.2.2 Результаты 273
4.2.3 Качество оказания противоопухолевого лечения в популяции больных метастатическим раком толстой кишки в рутинной клинической практике на данных анкетирования врачей 280
4.2.3.1 Материалы и методы 280
4.2.3.2 Результаты 288
4.2.3.3Сравнение различных последовательностей сочетания химиотерапии и таргетной терапии в первой и второй линиях в популяции больных метастатическим раком толстой кишки в рутинной клинической практике308
4.2.4 Выводы по главе 329
4.3 Резюме 330
Глава 5 Обсуждение 332
Общие выводы 352
Список сокращений 355
Список литературы 357
