ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................. 6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................................... 18
1.1 Общая характеристика............................................................................. 18
1.2 Патогенез ювенильного идиопатического артрита ............................ 19
1.3 Роль В-клеток в патогенезе ювенильного идиопатического артрита
.............................................................................................................................. 20
1.4 Терапия ювенильного идиопатического артрита ............................... 22
1.4.1 Лечение несистемных вариантов ювенильного идиопатического
артрита .......................................................................................................... 23
1.4.2 Лечение юношеского артрита с системным началом.................. 25
1.5 Применение ритуксимаба в ревматологической практике .............. 29
1.5.1 Применение ритуксимаба в детской ревматологии ..................... 30
1.6 Безопасность применения ритуксимаба ............................................... 32
1.7 Заключение.................................................................................................. 38
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ .......................................................... 40
2.1 Условия проведения.................................................................................. 40
2.2 Критерии соответствия............................................................................. 40
2.2.1 Критерии включения в исследование................................................ 40
2.2.2 Критерии исключения из исследования........................................... 40
2.2.3 Участники исследования .................................................................... 41
2.3 Схемы применения ритуксимаба ........................................................... 41
2.4 Анализируемые показатели..................................................................... 42
2.5 Источники данных..................................................................................... 46
2.6 Этическая экспертиза ............................................................................... 47
2.7 Дизайн исследования................................................................................. 48
2.8 Методы статистической обработки........................................................ 49
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.............................................. 50
3.1. Эффективность терапии ритуксимабом у пациентов с ювенильным
идиопатическим артритом без системных проявлений........................... 50
3.1.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование ......... 50
3
3.1.2. Исключение из исследования............................................................. 53
3.1.3. Анализ предшествующей терапии .................................................. 53
3.1.4. Характеристика пациентов с ЮИА без системных проявлений
на момент инициации терапии ритуксимабом ..................................... 55
3.1.5. Динамика клинических показателей активности ....................... 58
3.1.6. Динамика лабораторных показателей ........................................... 60
3.1.7. Динамика функциональной недостаточности по опроснику
CHAQ ............................................................................................................... 61
3.1.8. Эффективность терапии ритуксимабом у пациентов с ЮИА
без системных проявлений по критериям АКРпеди, индексу JADAS71
и критериям C.Wallace ................................................................................. 66
3.1.9. Эффективность терапии ритуксимабом у пациентов с ЮИА
без системных проявлений в соответствии с парадигмой «лечение до
цели» ................................................................................................................ 68
3.1.9.1. Деплеция В-лимфоцитов ................................................................ 69
3.1.9.2. Динамика терапии ГКС.................................................................. 69
3.1.10. Заключение ......................................................................................... 71
3.2. Эффектиность терапии ритуксимабом у пациентов с системным
ювенильным идиопатическим артритом....................................................... 72
3.2.1. Характеристика дебюта заболевания............................................ 72
3.2.2. Анализ предшествующей терапии .................................................. 74
3.2.3. Исключение из исследования............................................................. 76
3.2.4. Характеристика пациентов с сЮИА на момент назначения
терапии ритуксимабом ............................................................................... 78
3.2.5. Анализ терапии на момент первого введения ритуксимаба ...... 80
3.2.6. Динамика системных проявлений ................................................... 80
3.2.7. Динамика активности суставного синдрома................................ 85
3.2.8. Динамика лабораторных показателей активности.................... 86
3.2.10. Эффективность терапии ритуксимабом у пациентов с сЮИА
по критериям АКРпеди, индексу JADAS71 и критериям С. Wallace ... 88
3.2.11. Эффективность терапии ритуксимабом у пациентов с
системным ЮИА в соответствии с парадигмой «лечение до цели».. 90
3.2.11.1. Деплеция В-лимфоцитов .............................................................. 90
3.2.11.2. Динамика терапии ГКС................................................................ 90
3.2.12. Заключение ......................................................................................... 94
4
3.3. Сравнительная оценка эффективности терапии ритуксимабом у
«биологически наивных и «биологически ненаивных» пациентов с
системным ювенильным идиопатическим артритом.............................. 95
3.3.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование ......... 96
3.3.2. Сравнительная характеристика дебюта заболевания у
«биологически наивных» и «биологически ненаивных» пациентов с
сЮИА............................................................................................................... 96
3.3.3. Сравнительный анализ предшествующей терапии..................... 98
3.3.4. Характеристика случаев сЮИА на момент назначения
ритуксимаба................................................................................................... 98
3.3.5. Сравнительная характеристика противоревматической
терапии у пациентов с сЮИА на момент назначения ритуксимаба. 99
3.3.6. Сравнительная оценка эффективности терапии...................... 103
3.3.6.1. Динамика системных проявлений .............................................. 103
3.3.6.2. Динамика суставного синдрома .................................................. 106
3.3.6.3. Динамика активности сЮИА по индексу JADAS71 ............... 107
3.3.6.4. Динамика функциональной активности по опроснику CHAQ
......................................................................................................................... 111
3.3.6.5. Динамика лабораторных показателей активности............... 112
3.3.6.6. Деплеция В-лимфоцитов .............................................................. 113
3.3.6.7. Эффективность терапии ритуксимабом по критериям
АКРпеди в «биологически ненаивных» и «биологически наивных»
случаях сЮИА.............................................................................................. 113
3.3.6.7. Эффективность терапии ритуксимабом по индексу JADAS71
и критериям С. Wallace в «биологически наивных» и «биологически
ненаивных» случаях сЮИА........................................................................ 114
3.3.7. Эффективность ритуксимаба в соответствии с парадигмой
«лечение до цели» в «биолоически наивных» и биологически ненаивных
случаях сЮИА.............................................................................................. 116
3.3.8. Динамика трапии ГКС в «биологически наивных» и
«биологически ненаивных» случаях сЮИА на фоне лечения
ритуксимабом.............................................................................................. 116
3.3.9. Заключение............................................................................................ 117
3.4. Показания для назначения ритуксимаба пациентам с различными
вариантами ювенильного идиопатического артрита ............................ 120
3.5. Безопасность терапии ритуксимабом................................................. 121
5
3.5.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование ....... 121
3.5.2.1. Инфузионные реакции ................................................................... 125
3.5.2.2. Инфекционные нежелательные явления .................................. 132
3.5.2.3. Иные нежелательные явления .................................................... 143
З.5.3. Заключение ......................................................................................... 149
3.6. Протокол мониторинга, профилактики и лечения нежелательных
явлений на фоне терапии ритуксимабом у пациентов с ЮИА ............ 150
ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ..................................................... 155
Клинический пример 1 ................................................................................. 155
Клинический пример 2 ................................................................................. 160
ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................................................................. 167
ВЫВОДЫ............................................................................................................ 179
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ........................................................ 182
Профилактика нежелательных явлений ..................................................... 183
Список литературы .......................................................................................... 185
Список сокращений.......................................................................................... 197
