Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 11
1.1 биохихимическиеаспектыразвитиясахарногодиабета второготипа 11
1.1.1 Роль протеинкиназы С тета в развитии инсулинорезистентности 11
1.1.2 Роль воспаления в развитии инсулинорезистентности 14
1.2 Биохимичскиеэффектыимеханизмыдействия инкретиномиметиков 17
1.2.1 ГПП-1(7-36)амид 17
1.2.2 Влияние GLP-1(7-36)амида и GLP-1(9-36)амида на коррекцию сахарного диабета второго типа 21
1.2.3 Экстрапанкреатические эффекты ГПП-1Р 25
1.2.4 Влияние ГПП-1(7-36 амид) на коррекцию артериальной гипертензии 27
1.3 Коррекциясахарногодиабета,основаннаянаприеме инкретиномиметиков 31
1.3.1 Синтетические аналоги ГПП-1 31
1.3.2 Ингибиторы ДПП-4 34
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 37
2.1 Объекты исследования 37
2.2 Животные 40
2.3 Экспериментальныемодели 44
2.3.1 Определение активности ДПП-4 in vitro с использованием рекомбинантного человеческого фермента и фермента, содержащегося в плазме крови крыс 44
2.3.2 Модель стрептозотоцин-никатинамид индуцированного сахарного диабета 47
2.3.3 Методика определения константы Михаэлиса (Кm) 50
2.3.4 Определение ингибирующей активности исследуемых веществ in vivo 51
2.3.5 Модель экспериментального метаболического синдрома 53
2.3.6 Оценка цитотоксичности КЛС-073. Микротетразолиевый тест 56
2.3.7 Оценка влияния КЛС-073 на ЛПС-индуцированное фосфорилирование МАРК р-38 57
2.3.8 Оценка влияния КЛС-073 на основные биохимические показатели при его длительном (360 дней) ежедневном введении лабораторным животным 60
2.3 Анализ данных 66
Глава III. Результаты собственных исследований и их обсуждение 68
3.1 Оценка активности исследуемых веществ в отношении ДПП-4 плазмы крови крыс in vitro 68
Примечание: н/и - отсутствие ингибирующего действия. з
3.2 Оценка активности исследуемых веществ в условиях патологии углеводного обмена (модель стрептозотоцин-никотинамид индуцированного сахарного диабета) 70
3.3 Результаты определения ингибирующей активности КЛС-073 в отношении активности ДПП-4: рекомбинантного человеческого и нативного крысиного 76
3.4 Результаты определения константы Михаэлиса (Кm) 81
3.5 Результаты определения ингибирующей активности КЛС-073 in vivo на интактных животных 84
3.6 Результаты оценки цитотоксичности КЛС-073. Микротетразолиевый тест
3.7 Результаты оценки влияния КЛС-073 на ЛПС-индуцированное фосфорилирование МАРК р-38 98
3.8 Результаты определения влияния КЛС-073 на основные биохимические показатели при его длительном (360 дней) ежедневном введении лабораторным животным 101
ГЛАВА IV. Заключение 109
Глава V. Выводы 115
Практические рекомендации 116
Список сокращений и условных обозначений 117
Список литературы 120
