Введение
Глава 1. Гипогликемический потенциал циклических гуанидинов (обзор литературы) 15
1.1. Современные фармакотерапевтические подходы к лечению сахарного диабета второго типа 16
1.2. Новые подходы к поиску и созданию антидиабетических средств 24
1.3. Циклические гуанидины - новый класс гипогликемических средств 26
1.4. Разработка лекарственных веществ методами in silico 34
1.5. Заключение .40
Глава 2. Виртуальный скрининг гипогликемической активности среди новых производных циклических гуанидинов 41
2.1. Материалы и методы исследования 48
2.2. Перспективность производных циклических гуанидинов как источников веществ с гипогликемической активностью (анализ in silico) 59
2.2.1. Прогноз в системе PASS наличия противодиабетической активности производных циклических полных гуанидинов 59
2.2.2. Прогноз в ИТ «Микрокосм» наличия гипогликемической активности производных циклических гуанидинов 60
2.2.3. Прогноз в ИТ «Микрокосм» уровня гипогликемической активности производных циклических гуанидинов .62
2.2.4. Подструктурный анализ перспективности различных классов циклических полных гуанидинов .68
2.2.5. Оценка перспективности различных классов циклических полных гуанидинов методами медианного и супремально оценивания .71
2.2.6. Консенсусный анализ перспективности различных классов циклических полных гуанидинов 74
2.2.7. Анализ перспективности различных классов циклических гуанидинов 77
2.3. Планирование экспериментального скрининга гипогликемических производных циклических гуанидинов различных классов .80
2.4. Заключение .87
Глава 3. Поиск соединений, оказывающих гипогликемическое действие среди новых производных циклических гуанидинов .90
3.1. Материалы и методы исследования 91
3.2. Влияние новых производных циклических гуанидинов на уровень глюкозы в крови интактных животных .93
3.2.1. Влияние производных 2-аминобензимидазола на уровень сахара в крови белых беспородных крыс 94
3.2.2. Влияние производных 2-иминобензимидазола на уровень сахара в крови белых беспородных крыс 96
3.2.3. Влияние производных N9-2,3-дигидро-имидазо[1,2-a] бензимидазола на уровень сахара в крови интактных животных 99
3.2.4. Влияние производных пиримидобензимидазолов на уровень сахара в крови на интактных животных 102
3.2.5. Влияние производных N9-имидазобензимидазолов на уровень сахара в крови на интактных животных 105
3.2.6. Влияние производных N1-дигидроимидазобензимидазолов на уровень сахара в крови на интактных животных 107
3.3. Влияние новых производных циклических гуанидинов на уровень глюкозы в крови животных со стрептозотоциновым диабетом .109
3.4. Заключение 111
Глава 4. Зависимость гипогликемиской активности от химической структуры физико-химических свойств 113
4.1. Материалы и методы исследования 113
4.2. Выявление методами in silico соединения-лидера – нового производного циклических гуанидинов с высокой гипогликемической активностью 124
4.2.1. Подструктурный анализ влияния заместителей на высокий уровень гипогликемической активности производных циклических гуанидинов 124
4.2.2. Частотный анализ влияния физико-химических параметров на высокий уровень гипогликемической активности производных циклических гуанидинов .126
4.2.3. Фармакофорный анализ в ИТ «Микрокосм» производных циклических гуанидинов с высокой гипогликемической активностью .128
4.2.4. Анализ показателей ADME новых производных циклических гуанидинов с высокой гипогликемической активностью .130
4.3. Заключение .136
Глава 5. Антидиабетогенные свойства соединения диабенол 138
5.1. Материалы и методы исследования .138
5.2. Изучение антидиабетогенных свойств субстанции и гранулята таблеток диабенола при однократном введении 140
5.3. Изучение антидиабетогенных свойств субстанции и гранулята таблеток диабенола при курсовом введении 142
5.4. Воздействие диабенола на толерантность к глюкозной нагрузке 143
5.5. Влияние диабенола на содержание аланина в крови крыс при введении субстанции и гранулята таблеток диабенола 146
5.6. Влияние диабенола на содержание гликозилированного гемоглобина 147
5.7. Заключение 149
Глава 6. Изучение механизма антидиабетогенного действия диабенола у крыс со стрептозотоциновым диабетом 151
6.1 Материалы и методы исследования .153
6.2. Компьютерный прогноз in silico механизма действия диабенола .159
6.3. Влияние субстанции на С-пептид при экспериментальном сахарном диабете 164
6.4. Влияние диабенола на активность дипептидилпептидазы 4 165
6.5. Морфологические изменения эндокринного аппарата поджелудочной железы под воздействием диабенола 168
6.6. Влияние субстанции и гранулята таблеток на показатели углеводного обмена при экспериментальном сахарном диабете 170
6.6.1. Влияние диабенола на содержание гликогена в печени 170
6.6.2. Влияние диабенола на скорость гликогенолиза 172
6.6.3. Влияние диабенола на скорость гликолиза 174
6.6.4. Действие диабенлола на всасывание углеводов в кишечнике .177
6.6.5. Влияние диабенола на активность гликогенфосфорилазы .179
6.6.6. Влияние диабенола на ингибирование -глюкозидазы 180
6.6.7. Влияние диабенола на антигликирующую активность 180
6.6.8. Влияние диабенола на антигликирующую активность 181
6.7. Заключение .183
Глава 7. Изучение влияния диабенола на свертываемость крови и гемореологические свойства у крыс со стрептозотоциновым диабетом .185
7.1. Материалы и методы исследования 185
7.2. Влияние диабенола на агрегацию тромбоцитов 187
7.3. Действие диабенола на вязкость крови .189
7.4. Действие диабенола на осмотическую резистентность эритроцитов. 191
7.5. Заключение 192
Обсуждение результатов .193
Выводы .220
Список литературы 222
Список сокращений 259
Приложение 260
