ВВЕДЕНИЕ 5
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. МОДИФИКАЦИИ КОЛЬЦА D ЭСТРА1,3,5(10)-ТРИЕНОВ 11
1.1. ЗАМЕЩЕНИЕ В ПОЛОЖЕНИИ 17 11
1.1.1. Реакции 17-кетогруппы производных эстрона 11
1.1.2. Перегруппировки Рупе и Мейера-Шустера этинилэстрадиола 20
1.1.3. Модификация 17-положения эстра-1,3,5(10)-триенов методами
металлокомплексного катализа: реакции Δ16
-17-иодидов и 16-ен-17-
оловых эфиров 22
1.1.4. 17-Спироэстраны 27
1.2. ЗАМЕЩЕНИЕ В ПОЛОЖЕНИИ 16 29
1.2.1. α-Алкилирование 17-кетонов 29
1.2.2. Синтез 16-«илиденовых» производных и 16-алкоксикарбонильных
соединений 31
1.2.3. Другие методы 35
1.3. ЗАМЕЩЕНИЕ В ПОЛОЖЕНИИ 15 37
1.4. РЕАКЦИИ, ЗАТРАГИВАЮЩИЕ ОДНОВРЕМЕННО НЕСКОЛЬКО ПОЛОЖЕНИЙ В
КОЛЬЦЕ D 39
1.4.1. Реакция Вильсмейера-Хаака 40
1.4.2. Реакции циклоприсоединения 41
2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 43
2.1. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ 43
2.2. СИНТЕЗ 3-ГИДРОКСИ-17β-ГИДРОКСИМЕТИЛЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕНА И ЕГО
16,17-ЦИКЛОГЕКСАНО- И -ЦИКЛОПРОПАНО- ПРОИЗВОДНЫХ (13β-РЯД) 45
2.2.1. Cинтез 3-метоксиэстра-1,3,5(10),16-тетраен-17-карбальдегида 45
2.2.2. Синтез 3-гидрокси-17β-гидроксиметилэстра-1,3,5(10)-триена и его
16,17-циклогексано- и -циклопропано- производных. Реакции Дильса-
3
Альдера и Кори-Чайковского 3-метоксиэстра-1,3,5(10),16-тетраен-17-
карбальдегида с бутадиеном и диметилсульфоксонийметилидом 47
2.3. СИНТЕЗ 3-МЕТОКСИ-13α-ЭСТРА-1,3,5(10),16-ТЕТРАЕН-17-КАРБАЛЬДЕГИДА
И СЕРИИ ГИДРОКСИМЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ГИДРОКСИ-13α-ЭСТРА1,3,5(10)-ТРИЕНА 50
2.3.1. Стереохимические особенности реакций 13α-стероидов по сравнению
с аналогами с природной конфигурацией на примере синтеза 3-
метокси-13α-эстра-1,3,5(10),16-тетраен-17-карбальдегида. 50
2.3.2. Синтез 3-гидрокси-17α-гидроксиметил-13α-эстра-1,3,5(10)-триена и 3-
гидрокси-17β-гидроксиметил-16α,17α-циклопропано-13α-эстра1,3,5(10)-триена. Реакция Дильса-Альдера 3-метокси-13α-эстра1,3,5(10),16-тетраен-17-карбальдегида с бутадиеном. 53
2.4. РЕАКТИВЫ ГРИНЬЯРА В МОДИФИКАЦИИ 3-МЕТОКСИЭСТРА-1,3,5(10),16-
ТЕТРАЕН-17-КАРБОНИТРИЛА (СОПРЯЖЕННОГО НИТРИЛА) 56
2.4.1. Синтез сопряженных 17-ацилстероидов 57
2.4.2. Последовательное присоединение метилмагнийиодида к
сопряженному нитрилу с образованием 16α-метил-17β-ацетильного
стероида 59
2.4.3. Реакция реактивов Гриньяра с сопряженным стероидным нитрилом,
приводящая к 16-замещенным 17-ацильным соединениям 60
2.5. МЕТИЛИРОВАНИЕ 16,17-ЦИКЛОАЛКАНО-17-АЦЕТИЛСТЕРОИДОВ С ЦЕЛЬЮ
ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРИЧЕСКИ ЗАТРУДНЕННЫХ 17-АЦИЛСТЕРОИДОВ 61
2.6. СИНТЕЗ ЦЕЛЕВЫХ 16- И 16,17-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-ГИДРОКСИ-17β-(1ʹГИДРОКСИАЛКИЛ)ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕНОВ ИЗ СООТВЕТСТВУЮЩИХ 3-
МЕТОКСИ-17-АЦИЛСТЕРОИДОВ 66
2.7. ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЦЕЛЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ 74
2.7.1. Оценка ингибирующих свойств целевых соединений на рост
опухолевых клеток рака молочной железы MCF-7 и клеток
нормального эпителия молочной железы MCF-10A 74
4
2.7.2. Влияние целевых соединений на транскрипционную активность
рецептора эстрогенов α (активация и ингибирование ERα);
взаимосвязь структуры целевых соединений и их эстрогенной и
антиэстрогенной активности 78
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 83
3.1. Экспериментальная часть к разделам 2.2 и 2.3 85
3.2. Экспериментальная часть к разделу 2.4 100
3.3. Экспериментальная часть к разделу 2.5 106
3.4. Экспериментальная часть к разделу 2.6 112
3.5. Экспериментальная часть к разделу 2.7 127
4. ВЫВОДЫ 130
5. ЛИТЕРАТУРА 132
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 159
ПРИЛОЖЕНИЕ 1. ВЭЖХ-МС хроматографических фракций продуктов
реакции 3-метокси-13α-эстра-1,3,5(10),16-тетраен-17-карбальдегида с
бутадиеном 160
