Введение
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1. Концепция позитивных и негативных синдромов шизофрении; терапевтические аспекты 10
2. Дофаминовая гипотеза шизофрении 13
3. Глутаматергическая гипотеза шизофрении 18
3.1. Модель шизофрении, основанная на использовании антагонистов NMD А-рецепторов 20
3.2. Фармакологическая модуляция NMDA-рецепторов -
путь к повышению эффективности нейролептиков 23
4. Роль холинергической системы в патогенезе шизофрении 28
5. Нейротензин-эндогенный нейролептик? 30
5.1. Взаимодействие ДА- и НТ- ергических систем.
Механизм действия нейролептиков 31
5.2. Поведенческие эффекты, опосредуемые лигандами НТ и ДА рецепторов 35
5.3. Аналоги НТ: взаимосвязь структура-активность 40
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 45
Материалы 45
Методы исследования 46
I. Методы оценки антипсихотической активности и анализа медиаторных механизмов действия 46
1.1. Оценка влияния исследуемых пептидов на центральную дофаминергическую систему. 46
1.1.1. Тест вертикализации, вызываемой апоморфином 46
1.1.2. Тест каталепсии, вызванной галоперидолом 47
1.1.3. Тест экстраполяционного избавления. 47
1.1.4. Изучение влияния однократного и субхронического введения Дилепта на содержание ДА и его метаболитов в структурах головного мозга крыс 48
1.2. Оценка влияния Дилепта на центральные ВАК и ГАМК системы 49
1.2.1. Тест судорог, вызываемых тиосемикарбазидом 49
1.2.2. Тест гиперактивности, вызываемой кетамином 49
1.2.3. Тест гипоактивности, вызываемой кетамином. 50
1.2.4. Изучение влияния однократного и субхронического введения Дилепта на содержание ДА и его метаболитов в структурах головного мозга крыс на фоне блокады NMDA-рецепторов кетамином 50
1.2.5. Тест судорог, вызываемых бикукуллином 51
1.3. Анализ влияния Дилепта на центральную холинергическую систему 51
Тест судорог, вызываемых никотином 51
П. Анализ мнемотропной активности Дилепта 51
2.1. Оценка влияния на обучаемость и память в тесте условного рефлекса активного избегания.. 51
2.2. Оценка влияния на обучаемость в тесте условного рефлекса пассивного избегания. 53
2.3. Анализ влияния Дилепта на нарушения когнитивных функций, вызванных хроническим холинергическим дефицитом 54
Модель ускоренного старения, вызванного длительным введением скополамина 54
Ш. Метод регистрации биоэлектрической активности мозга крыс 56
IV. Исследование нейропротективных свойств Дилепта 56
4.1. Изучение противоишемического действия на модели локального фотохимического повреждения префронтальной коры головного мозга крыс 56
4.2. Оценка противогипоксического действия 57
4.3. Анализ ангиоксидантной активности на модели оксидативного стресса на нейтрофилах 58
4.4. Оценка нейропротективных свойств на модели глутаматной токсичности in vitro 59
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 60
I. Изучение зависимости структура - активность в ряду трипептоидных аналогов активного участка нейротензина 60
1.1. Анализ активности замещенных пролин-содержащих дипептидов 60
1.2. Изучение активности замещенных тирозин-содержащих дипептидов 62
1.3. Изучение влияния замещения остатков пролина и тирозина в структуре метилового эфира N-капрошшролилтирозина на сохранение активности 62
1.4. Выявление биоактивной конформации Дилепта 63
II. Анализ медиаторных механизмов действия Дилепта 65
2.1. Изучение влияния Дилепта на ДА-ергическую систему 65
2.1.1. Активность Дилепта в тесте вертикализации, вызываемой апоморфином...65
2.1.2. Влияние Дилепта на содержание ДА и основных его метаболитов в структурах головного мозга крыс 70
2.1.3. Анализ зависимости доза-эффект Дилепта в условиях его перораЛьного введения 71
2.2. Изучение влияния Дилепта на глутамат- и ГАМК-ергические системы 73
2.3. Оценка влияния Дилепта на холинергическую систему , 78
III. Исследование ноотропной активности Дилепта 80
3.1. Влияние Дилепта на обучаемость в тесте УРАИ 80
3.2. Влияние Дилепта на обучаемость в тесте УРПИ 82
3.3. Влияние Дилепта на нарушения когнитивных функций в тесте экстраполяцион-ного избавления, вызванные длительной блокадой холинергической передачи 84
IV. Анализ нейропротективных свойств Дилепта 86
4.1. Исследование противоишемического действия Дилепта на модели локального фотохимического повреждения префронтальной коры головного мозга крыс 86
4.2. Исследование антигипоксического действия Дилепта 88
4.3. Анализ антиоксидантной активности Дилепта 88
4.4. Изучение нейропротективных свойств Дилепта на модели глутаматной токсичности in vitro 90
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 92
ВЫВОДЫ 102
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 104
